Studio NIH CCR2 AAA
Imaging molecolare mirato al CCR2 e trattamento degli aneurismi dell'aorta addominale
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Questo progetto affronta l'assenza di una modalità diagnostica affidabile e di una terapia medica per prevenire la crescita e la rottura dell'aneurisma dell'aorta addominale (AAA) nei pazienti, portando a un'elevata mortalità in quelli di età superiore ai 65 anni. A causa del ruolo patogeno dell'asse MCP-1/CCR2 (MCP-1/CCR2) dell'asse del recettore per le chemochine proteina-1/C-C di tipo 2 (MCP-1/CCR2) nell'AAA, proponiamo di studiare la capacità di 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT di predire la rottura dell'AAA murino e fungere da compagno diagnostico per valutare la terapia molecolare CCR2 dell'AAA murino. Effettueremo la valutazione first-in-patient di 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT per visualizzare e rilevare l'infiammazione AAA in un contesto preoperatorio e acquisire informazioni biologiche chiave da campioni AAA raccolti al momento della riparazione aperta dell'AAA, al fine di valutare il potenziale di 64Cu-DOTA-ECL1i PET nella gestione dei pazienti AAA.
La ricerca preclinica e clinica ha dimostrato che il recettore 2 della proteina chemiotattica dei monociti-1/chemochine (motivo C-C) (MCP-1/CCR2) svolge un ruolo importante nella patogenesi degli AAA. Questo asse promuove specificamente la formazione e lo sviluppo di AAA mediando il reclutamento di monociti circolanti LY6Chigh e l'infiltrazione di macrofagi, che porta alla degradazione dell'elastico e del collagene. Nei modelli murini AAA, l'esaurimento genetico o l'inibizione specifica di CCR2 ha ridotto significativamente la produzione di metalloproteinasi della matrice (MMP) e la formazione di aneurismi, suggerendo il potenziale di CCR2 come biomarcatore per l'imaging AAA e il pre-screening per un intervento mirato.
Abbiamo sviluppato uno specifico radiotracciante di legame CCR2, 64Cu-DOTA-ECL1i, per l'imaging mirato di monociti/macrofagi pro-infiammatori positivi CCR2, in più modelli infiammatori animali utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET). Questo tracciante PET sperimentale viene utilizzato sotto Exploratory IND 137620 per studi di imaging di ricerca su soggetti umani. Nei pazienti con malattie infiammatorie, la PET con 64Cu-DOTA-ECL1i ha rivelato un rilevamento specifico delle cellule CCR2+ nei tessuti infiammatori. In un modello AAA di ratto, 64Cu-DOTA-ECL1i PET ha rivelato una localizzazione specifica all'interno dell'aneurisma, nonché un rilevamento sensibile delle cellule infiammatorie CCR2+. I campioni di AAA umani hanno dimostrato un legame specifico di 64Cu-DOTA-ECL1i a CCR2 mediante autoradiografia. Pertanto, ipotizziamo che 64Cu-DOTA-ECL1i rilevi l'attività aneurismatica mediata dalle cellule CCR2 + e possa essere utilizzato per l'imaging molecolare AAA. Proponiamo di valutare il potenziale di 64Cu-DOTA-ECL1i come biomarcatore per l'imaging di pazienti AAA.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Ashley Cosentino, RN, BSN
- Numero di telefono: (314) 362-6257
- Email: ashley.cosentino@wustl.edu
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Laura McDonald, RN, BSN
- Numero di telefono: (314) 747-7828
- Email: m.laura@wustl.edu
Luoghi di studio
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
- Reclutamento
- Washington University School of Medicine
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Contatto:
- Julie Wilson, RN
- Numero di telefono: 314-747-7828
- Email: wilsonj@wustl.edu
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Contatto:
- Ashley Burgess, RN, BSN
- Numero di telefono: (314) 362-6257
- Email: ashley.burgess@wustl.edu
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Investigatore principale:
- Sean English, M.D.
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- 40 anni e oltre
- Con o senza uso di tabacco attivo
- Pazienti asintomatici con AAA noti all'angiogramma TC (uomini ≥ 5,5 cm, donne ≥ 5,0 cm).
- I volontari non AAA avranno un'assenza documentata di AAA mediante esame e recente screening ecografico (US).
- In grado di comprendere e disposto a seguire le istruzioni per le procedure dello studio come richiesto dal protocollo
Criteri di esclusione:
- Impossibilità di ricevere e firmare il consenso informato.
- Pazienti con insufficienza renale cronica di stadio ≥ 4 (calcolata modificando la dieta nell'equazione eGFR della malattia renale [per ridurre al minimo le variabili di imaging confondenti])
- Allergia documentata al contrasto iodato e/o ai crostacei.
- Pazienti con una condizione clinica instabile che, secondo il parere dei ricercatori principali o del designato, preclude la partecipazione allo studio.
- Incapacità di tollerare 60 minuti in posizione supina con le braccia lungo i fianchi, come necessario per PET/TC.
- Test di gravidanza positivo o allattamento.
- Altre condizioni come malattia coronarica sintomatica/trattata di recente, cancro che richiede una gestione oncologica o malattie autoimmuni/infiammatorie (ad esempio, artrite reumatoide o sclerosi multipla) che sono note per avere un'aumentata espressione di CCR2 associata.
- I volontari non AAA potrebbero non avere una diagnosi di malattia occlusiva aortoiliaca, come documentato dal loro chirurgo vascolare curante, poiché la malattia aterosclerotica in progressione significativa può dimostrare un'espressione esagerata e associata di CCR2.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo AAA (Obiettivo 3A)
40 (20 uomini; 20 donne) partecipanti con una diagnosi di AAA (sopra i 40 anni) saranno sottoposti a una scansione PET/TC prima della loro riparazione chirurgica programmata della loro condizione.
Il radiotracciante, 64Cu-DOTA-ECL1i, verrà iniettato per rilevare le cellule infiammatorie CCR2+.
Per 64Cu-DOTA-ECL1i è previsto un intervallo di dosaggio di 8-10 mCi (296-370 MBq).
Un professionista medico certificato PET disegnerà e somministrerà il tracciante 64Cu-DOTA-ECL1i.
Il dosaggio sarà dosato in un calibratore di dose prima e dopo la somministrazione.
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L'obiettivo principale è mettere in relazione l'assorbimento preoperatorio di 64Cu-DOTA-ECL1i AAA con l'attività delle cellule CCR2+ nel tessuto AAA raccolto al momento della riparazione aperta. Immagineremo i pazienti AAA prima dell'intervento e raccoglieremo il tessuto al momento della riparazione aperta nel tentativo di dimostrare la conferma del tessuto ex vivo dei nostri risultati di imaging (n = 20, 10 donne e 10 uomini). I partecipanti con AAA saranno sottoposti a valutazione clinica di routine tra cui ecografia, TAC e programmazione della riparazione chirurgica aperta. Registreremo l'età e il consumo di tabacco. Se un esame del sangue della funzionalità renale non è stato eseguito negli ultimi 90 giorni, preleveremo ~ 2 cucchiaini di sangue per un test della creatinina. Verrà utilizzato un colorante di contrasto per la parte TC della scansione PET-TC. Coloro che hanno un intervento chirurgico aperto, la loro imaging PET / TC sarà entro 7-14 anni dall'intervento e, se disponibile, raccolta di tessuto aortico scartato al momento dell'intervento. |
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Sperimentale: Gruppo non AAA
10 partecipanti (5 uomini; 5 donne) presenteranno un'assenza documentata di AAA mediante screening ecografico precedentemente ottenuto come parte dello standard di cura.
Per 64Cu-DOTA-ECL1i è previsto un intervallo di dosaggio di 8-10 mCi (296-370 MBq).
Un professionista medico certificato PET disegnerà e somministrerà il tracciante 64Cu-DOTA-ECL1i.
Il dosaggio sarà dosato in un calibratore di dose prima e dopo la somministrazione.
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Verificheremo la ritenzione di 64Cu-DOTA-ECL1i nell'aorta addominale di volontari non AAA (n=10, 5 donne e 5 uomini).
Questo gruppo di partecipanti presenterà un'assenza documentata di AAA mediante screening ecografico precedentemente ottenuto come parte delle cure standard.
Saranno presi in considerazione per la partecipazione sia uomini che donne, di età superiore ai 40 anni, con o senza uso attivo di tabacco.
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Altro: Campioni AAA umani Ex Vivo (Obiettivo 2A)
Saranno esaminati campioni di tessuto ottenuti da una banca di tessuti esistente e tessuto scartato ottenuto dai partecipanti a questo studio per valutare la sensibilità e la specificità del legame 64Cu-DOTA-ECL1i ex vivo a campioni di AAA umani.
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L'obiettivo principale di questo obiettivo secondario è valutare la sensibilità e la specificità del legame 64Cu-DOTA-ECL1i ex vivo con campioni di AAA umani provenienti dalla Washington University Vascular Surgery Biobank (VS-BB).
Per prima cosa eseguiremo una valutazione istopatologica dei campioni di AAA umani (n=75, inclusi i campioni di questo studio) e li classificheremo in base allo stato clinico (ad esempio, diametro) e al grado di infiammazione.
Considereremo l'aorta sana non aterosclerotica (n=25) come controlli negativi e l'aorta non aneurismatica (n=25) di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per malattia occlusiva aortoiliaca come controlli positivi.
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Altro: Radiotracciante e CCR2 (Obiettivo 2B)
Saranno esaminati campioni di tessuto ottenuti da una banca dei tessuti esistente e tessuto scartato ottenuto dai partecipanti a questo studio per comprendere meglio la relazione tra i livelli di cellule infiammatorie CCR2 + e lo stato infiammatorio e clinico di AAA, per ottenere informazioni sull'importanza di monociti/macrofagi proinfiammatori nello sviluppo della malattia AAA al momento della riparazione elettiva dell'AAA.
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L'obiettivo di questo sotto-obiettivo è comprendere meglio la relazione tra i livelli di cellule infiammatorie CCR2+ e lo stato infiammatorio e clinico dell'AAA, per ottenere informazioni sull'importanza dei monociti/macrofagi proinfiammatori nello sviluppo della malattia AAA al momento della riparazione AAA elettiva.
Correleremo il livello di espressione e attività di MMP, così come i profili delle citochine, di ciascun campione, con le caratteristiche istopatologiche associate.
La relazione tra il legame 64Cu-DOTA-ECL1i e l'espressione di CCR2 in tessuti con diversi gradi di gravità della malattia sarà valutata utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson o Spearman.
Questo ci consentirà di ipotizzare come si comporterà l'assorbimento del tracciante in vivo e cosa rappresenta tale assorbimento in relazione alla gravità della malattia.
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Sperimentale: Gruppo AAA (Obiettivo 3B-Riproducibilità)
20 (10 uomini; 10 donne) riceveranno un secondo studio di imaging PET/TC eseguito 10-14 giorni dopo il primo PET/TC al fine di determinare la capacità di riprodurre i risultati di assorbimento.
Per 64Cu-DOTA-ECL1i è previsto un intervallo di dosaggio di 8-10 mCi (296-370 MBq).
Un professionista medico certificato PET disegnerà e somministrerà il tracciante 64Cu-DOTA-ECL1i.
Il dosaggio sarà dosato in un calibratore di dose prima e dopo la somministrazione.
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Dimostreremo l'assorbimento coerente di 64Cu-DOTAECL1i eseguendo ripetuti studi di imaging in un gruppo separato di pazienti AAA non chirurgici (n = 20, 10 donne e 10 uomini).
Il completamento di questo obiettivo secondario fornirà supporto per l'uso di 64Cu-DOTA-ECL1i PET per valutare la malattia AAA in modo affidabile.
A questi partecipanti verrà eseguito un altro studio di imaging PET/TC 10-14 giorni dopo il primo PET/CT al fine di determinare la capacità di riprodurre i risultati di assorbimento di Cu-64-DOTA-ECL1i.
Il medico valuterà la disponibilità e l'idoneità del partecipante a sottoporsi a una seconda scansione PET/TAC.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Determinare le caratteristiche di legame di 64Cu-DOTA-ECL1i in campioni AAA umani ex vivo e correlarle con le caratteristiche istopatologiche associate
Lasso di tempo: 4 anni
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Eseguire la valutazione istopatologica dei campioni AAA umani e classificarli in base allo stato clinico (ad esempio, diametro) e al grado di infiammazione. Gli investigatori considereranno l'aorta sana, non aterosclerotica come controlli negativi e le aorte non aneurismatiche di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per malattia occlusiva aortoiliaca come controlli positivi. La gravità della malattia sarà classificata come lieve, moderata e grave in base al grado di perdita di VSMC e di rottura dello strato elastico (<25%, 25-75% e >75% rispetto all'aorta normale). Sarà documentata la presenza di alterazioni aterosclerotiche, trombo intraluminale e grado e localizzazione dell'infiammazione associata. Il grado di infiammazione sarà valutato in tre livelli: assente/minimo (rari cecellule infiammatorie sparse), moderato (piccoli gruppi di cellule infiammatorie) e grave (facilmente identificato con l'ingrandimento della scansione). |
4 anni
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Determinare la relazione tra il legame 64Cu-DOTA-ECL1i, l'espressione del gene CCR2 regionale, i profili delle citochine e l'attività della metalloproteinasi della matrice locale (MMP).
Lasso di tempo: 4 anni
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Il tessuto verrà raccolto da pazienti sottoposti a intervento chirurgico e il tessuto verrà raccolto da un deposito presso la nostra istituzione.
Gli investigatori correleranno il livello di espressione di MMP, l'attività e i profili delle citochine di ciascun campione, con le caratteristiche istopatologiche associate.
Per affrontare la preoccupazione dell'eterogeneità dei tessuti, i ricercatori eseguiranno saggi di trascrittomica spaziale per la misurazione quantitativa dell'espressione del gene CCR2 regionale su sezioni AAA umane.
Poiché lo stato clinico e le caratteristiche anatomiche dell'aneurisma sull'imaging preoperatorio di ciascun paziente sono noti, i ricercatori esploreranno la correlazione dei risultati dell'imaging standard di cura con quelli dell'obiettivo 2A e questo obiettivo secondario per determinare il ruolo di CCR2 nella patogenesi dell'AAA e il suo potenziale come biomarcatore per la malattia umana AAA.
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4 anni
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Valutare le caratteristiche di imaging 64Cu-DOTA-ECL1i nei pazienti AAA sottoposti a riparazione aperta e volontari non AAA per determinare la relazione tra l'assorbimento del tracciante e la caratterizzazione molecolare dei tessuti AAA raccolti in modo prospettico.
Lasso di tempo: 4 anni
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Gli investigatori determineranno la ritenzione di 64Cu-DOTA-ECL1i nell'aorta addominale di volontari non AAA (n=10, 5 donne e 5 uomini).
Gli investigatori immagineranno i pazienti AAA prima dell'intervento e raccoglieranno il tessuto al momento della riparazione aperta nel tentativo di dimostrare la conferma del tessuto ex vivo dei nostri risultati di imaging (n = 20, 10 donne e 10 uomini).
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4 anni
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Valutare la riproducibilità dell'imaging di 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT in pazienti AAA non chirurgici.
Lasso di tempo: 4 anni
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Gruppo di riproducibilità - Obiettivo 3B, Dimostreremo l'assorbimento costante di 64Cu-DOTAECL1i eseguendo ripetuti studi di imaging in un gruppo separato di pazienti AAA non chirurgici (n=20, 10 donne e 10 uomini).
Il completamento di questo obiettivo secondario fornirà supporto per l'uso di 64Cu-DOTA-ECL1i PET per valutare la malattia AAA in modo affidabile.
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4 anni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 202008190
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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Prove cliniche su Gruppo AAA (Obiettivo 3A)
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Dartmouth-Hitchcock Medical CenterReclutamento