NIH CCR2 AAA 研究
CCR2靶向分子显像和治疗腹主动脉瘤
研究概览
地位
详细说明
该项目解决了缺乏可靠的诊断方式和药物治疗以防止患者腹主动脉瘤 (AAA) 生长和破裂的问题，从而导致 65 岁以上人群的高死亡率。 由于单核细胞趋化蛋白-1 / C-C 趋化因子受体 2 型 (MCP-1/CCR2) 轴在 AAA 中的致病作用，我们建议研究 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT 预测小鼠 AAA 破裂的能力并作为伴随诊断评估小鼠 AAA 的 CCR2 分子疗法。 我们将对 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT 进行首次患者评估，以在术前对 AAA 炎症进行成像和检测，并从开放 AAA 修复时收集的 AAA 标本中获取关键生物学信息，以评估64Cu-DOTA-ECL1i PET 在 AAA 患者管理中的潜力。
临床前和临床研究表明，单核细胞趋化蛋白-1/趋化因子（C-C 基序）受体 2 (MCP-1/CCR2) 在 AAA 的发病机制中起着重要作用。 该轴通过介导循环 LY6Chigh 单核细胞的募集和巨噬细胞的浸润，从而导致弹性和胶原蛋白的降解，从而特别促进 AAA 的形成和发展。 在 AAA 小鼠模型中，CCR2 的遗传耗竭或特异性抑制显着降低了基质金属蛋白酶 (MMP) 的产生和动脉瘤的形成，表明 CCR2 作为 AAA 成像和预筛选靶向干预的生物标志物的潜力。
我们开发了一种特定的 CCR2 结合放射性示踪剂 64Cu-DOTA-ECL1i，用于使用正电子发射断层扫描 (PET) 在多种动物炎症模型中对 CCR2 阳性促炎单核细胞/巨噬细胞进行靶向成像。 这种研究性 PET 示踪剂正在探索性 IND 137620 下用于人类受试者的研究成像研究。 在患有炎症性疾病的患者中，64Cu-DOTA-ECL1i PET 揭示了炎症组织中 CCR2+ 细胞的特异性检测。 在大鼠 AAA 模型中，64Cu-DOTA-ECL1i PET 揭示了动脉瘤内的特异性定位，以及对 CCR2+ 炎症细胞的灵敏检测。 人类 AAA 标本通过放射自显影证明了 64Cu-DOTA-ECL1i 与 CCR2 的特异性结合。 因此，我们假设 64Cu-DOTA-ECL1i 可检测 CCR2+ 细胞介导的动脉瘤活动，并可用于 AAA 分子成像。 我们建议评估 64Cu-DOTA-ECL1i 作为 AAA 患者成像生物标志物的潜力。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 40岁及以上
- 有或没有主动吸烟
- CT 血管造影已知 AAA 的无症状患者（男性 ≥ 5.5 cm，女性 ≥ 5.0 cm）。
- 非 AAA 志愿者将通过考试和最近的超声筛查（美国）记录为没有 AAA。
- 能够理解并愿意按照方案的要求遵守研究程序的说明
排除标准：
- 无法接受和签署知情同意书。
- ≥ 4 期慢性肾功能衰竭患者（通过修改肾脏疾病 eGFR 方程中的饮食计算 [以尽量减少混杂的影像变量]）
- 记录在案的对碘造影剂和/或贝类过敏。
- 临床状况不稳定的患者，主要研究者或指定人员认为不能参与该研究。
- 无法忍受 PET/CT 所需的仰卧位 60 分钟，手臂向下放在两侧。
- 阳性妊娠试验或哺乳期。
- 其他已知会增加相关 CCR2 表达的疾病，例如有症状/近期接受治疗的冠心病、需要肿瘤治疗的癌症或自身免疫/炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎或多发性硬化症）。
- 非 AAA 志愿者可能没有诊断为主髂动脉闭塞性疾病，正如他们的治疗血管外科医生所记录的那样，因为显着进展的动脉粥样硬化疾病可能表现出夸大的相关 CCR2 表达。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：AAA 集团（目标 3A）
40 名（20 名男性；20 名女性）诊断为 AAA（40 岁以上）的参与者将在他们预定的手术修复之前接受 PET/CT 扫描。
将注射放射性示踪剂 64Cu-DOTA-ECL1i 以检测 CCR2+ 炎症细胞。
64Cu-DOTA-ECL1i 的剂量范围为 8-10 mCi (296-370 MBq)。
经 PET 认证的医疗专业人员将绘制和管理 64Cu-DOTA-ECL1i 示踪剂。
剂量将在给药前后在剂量校准器中测定。
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主要目标是将术前 64Cu-DOTA-ECL1i AAA 摄取与开放修复时收集的 AAA 组织中的 CCR2+ 细胞活性联系起来。 我们将在术前对 AAA 患者进行成像并在开放修复时收集组织，以试图证明我们的成像结果的离体组织确证（n=20，10 名女性和 10 名男性）。 AAA 参与者将接受常规临床评估，包括超声、CT 扫描和开放手术修复的安排。 我们将记录年龄和烟草使用情况。 如果在过去 90 天内未进行肾功能血液测试，我们将抽取约 2 茶匙血液进行肌酐测试。 对比染料将用于 PET-CT 扫描的 CT 部分。 那些接受开放手术的患者，他们的 PET/CT 成像将在手术后 7-14 秒内进行，如果有的话，收集手术时丢弃的主动脉组织。 |
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实验性的：非AAA集团
10 名（5 名男性；5 名女性）参与者将通过先前作为护理标准的一部分获得的超声筛查记录证明没有 AAA。
64Cu-DOTA-ECL1i 的剂量范围为 8-10 mCi (296-370 MBq)。
经 PET 认证的医疗专业人员将绘制和管理 64Cu-DOTA-ECL1i 示踪剂。
剂量将在给药前后在剂量校准器中测定。
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我们将确定 64Cu-DOTA-ECL1i 在非 AAA 志愿者（n=10，5 名女性和 5 名男性）腹主动脉中的保留。
这组参与者将通过先前作为标准护理的一部分获得的筛查超声检查证明没有 AAA。
40 岁以上的男性和女性，无论是否积极吸烟，都将被考虑参与。
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其他：离体人体 AAA 标本（目标 2A）
将检查从现有组织库获得的组织样本以及从本研究参与者获得的废弃组织，以评估 64Cu-DOTA-ECL1i 与离体人类 AAA 标本结合的敏感性和特异性。
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该子目标的主要目标是评估 64Cu-DOTA-ECL1i 与来自华盛顿大学血管外科生物库 (VS-BB) 的人类 AAA 标本离体结合的敏感性和特异性。
我们将首先对人类 AAA 标本（n=75，包括来自本研究的样本）进行组织病理学评估，并根据临床状态（例如，直径）和炎症程度对其进行分类。
我们将健康的非动脉粥样硬化性主动脉 (n=25) 作为阴性对照，将接受过主髂动脉闭塞性疾病手术的患者的非动脉瘤性主动脉 (n=25) 作为阳性对照。
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其他：放射性示踪剂和 CCR2（目标 2B）
将检查从现有组织库获得的组织样本以及从本研究参与者获得的废弃组织，以更好地了解 CCR2+ 炎症细胞水平与 AAA 的炎症和临床状态之间的关系，从而深入了解 AAA 的重要性选择性 AAA 修复时促炎性单核细胞/巨噬细胞在 AAA 疾病发展中的作用。
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该子目标的目的是更好地了解 CCR2+ 炎症细胞水平与 AAA 的炎症和临床状态之间的关系，以深入了解促炎单核细胞/巨噬细胞在 AAA 疾病发展中的重要性选择性 AAA 修复。
我们会将每个标本的 MMP 表达和活性水平以及细胞因子谱与相关的组织病理学特征相关联。
将使用 Pearson 或 Spearman 相关系数评估具有不同疾病严重程度的组织中 64Cu-DOTA-ECL1i 结合与 CCR2 表达之间的关系。
这将使我们能够推测示踪剂摄取在体内的表现，以及这种摄取对疾病严重程度的影响。
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实验性的：AAA 组（目标 3B-再现性）
20 名（10 名男性；10 名女性）将在第一次 PET/CT 后 10-14 天接受第二次 PET/CT 成像研究，以确定重现摄取结果的能力。
64Cu-DOTA-ECL1i 的剂量范围为 8-10 mCi (296-370 MBq)。
经 PET 认证的医疗专业人员将绘制和管理 64Cu-DOTA-ECL1i 示踪剂。
剂量将在给药前后在剂量校准器中测定。
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我们将通过在另一组非手术 AAA 患者（n = 20、10 名女性和 10 名男性）中进行重复影像学研究来证明一致的 64Cu-DOTAECL1i 摄取。
该子目标的完成将为使用 64Cu-DOTA-ECL1i PET 以可靠的方式评估 AAA 疾病提供支持。
这些参与者将在第一次 PET/CT 后 10-14 天进行另一项 PET/CT 成像研究，以确定重现 Cu-64-DOTA-ECL1i 摄取结果的能力。
医生将评估参与者进行第二次 PET/CT 扫描的意愿和资格。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定 64Cu-DOTA-ECL1i 在离体人类 AAA 标本中的结合特征并与相关的组织病理学特征相关联
大体时间：4年
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对人类 AAA 标本进行组织病理学评估，并根据临床状态（例如直径）和炎症程度对其进行分类。 研究人员会将健康的非动脉粥样硬化主动脉作为阴性对照，将接受过主髂动脉闭塞性疾病手术的患者的非动脉瘤性主动脉作为阳性对照。 根据 VSMC 损失和弹性层破坏的程度（与正常主动脉相比 <25%、25-75% 和 >75%），疾病严重程度将分为轻度、中度和重度。 将记录动脉粥样硬化变化、腔内血栓以及相关炎症的程度和位置的存在。 炎症的程度将分为三个等级：无/最小（罕见散在的炎症细胞）、中度（炎症细胞的小簇）和严重（通过扫描放大很容易识别）。 |
4年
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确定 64Cu-DOTA-ECL1i 结合、区域 CCR2 基因表达、细胞因子谱和局部基质金属蛋白酶 (MMP) 活性之间的关系。
大体时间：4年
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组织将从接受手术的患者身上收集，组织将从我们机构的储存库中收集。
研究人员将每个标本的 MMP 表达水平、活性和细胞因子概况与相关的组织病理学特征相关联。
为了解决组织异质性问题，研究人员将进行空间转录组学分析，以定量测量人类 AAA 切片上的区域 CCR2 基因表达。
由于每个患者术前影像学的临床状态和动脉瘤解剖特征是已知的，研究人员将探索标准护理影像学发现与目标 2A 和该子目标的相关性，以确定 CCR2 在 AAA 发病机制中的作用及其作为人类 AAA 疾病的生物标志物。
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4年
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评估接受开放修复的 AAA 患者和非 AAA 志愿者的 64Cu-DOTA-ECL1i 成像特征，以确定示踪剂摄取与前瞻性收集的 AAA 组织的分子特征之间的关系。
大体时间：4年
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调查人员将确定 64Cu-DOTA-ECL1i 在非 AAA 志愿者（n=10，5 名女性和 5 名男性）腹主动脉中的保留。
研究人员将在术前对 AAA 患者进行成像，并在开放修复时收集组织，以试图证明我们的成像结果（n=20、10 名女性和 10 名男性）的离体组织证实。
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4年
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评估 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT 在非手术 AAA 患者中的成像再现性。
大体时间：4年
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再现性组 - 目标 3B，我们将通过在另一组非手术 AAA 患者（n=20、10 名女性和 10 名男性）中进行重复成像研究来证明一致的 64Cu-DOTAECL1i 摄取。
该子目标的完成将为使用 64Cu-DOTA-ECL1i PET 以可靠的方式评估 AAA 疾病提供支持。
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4年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mohamed M. Zayed, MD、Washington University of Medicine
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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