NIH CCR2 AAA-Studie
CCR2 Gezielte molekulare Bildgebung und Behandlung von Bauchaortenaneurysmen
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Dieses Projekt befasst sich mit dem Fehlen einer zuverlässigen diagnostischen Modalität und medizinischen Therapie, um das Wachstum und die Ruptur von Bauchaortenaneurysmen (AAA) bei Patienten zu verhindern, was zu einer hohen Sterblichkeit bei Personen über 65 Jahren führt. Aufgrund der pathogenen Rolle der Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 / C-C-Chemokin-Rezeptor-Typ-2-Achse (MCP-1/CCR2) bei AAA schlagen wir vor, die Fähigkeit von 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT zur Vorhersage der murinen AAA-Ruptur zu untersuchen und dienen als Begleitdiagnostik zur Beurteilung der CCR2-Molekulartherapie des murinen AAA. Wir werden die erste stationäre Bewertung von 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT durchführen, um AAA-Entzündungen in einer präoperativen Umgebung abzubilden und zu erkennen und wichtige biologische Informationen aus AAA-Proben zu erhalten, die zum Zeitpunkt der offenen AAA-Reparatur gesammelt wurden, um sie zu beurteilen das Potenzial von 64Cu-DOTA-ECL1i-PET bei der Behandlung von AAA-Patienten.
Präklinische und klinische Untersuchungen zeigten, dass der chemotaktische Protein-1/Chemokin-Rezeptor 2 (MCP-1/CCR2) von Monozyten eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von AAAs spielt. Diese Achse fördert speziell die AAA-Bildung und -Entwicklung, indem sie die Rekrutierung von zirkulierenden LY6Chigh-Monozyten und die Infiltration von Makrophagen vermittelt, was zum Abbau von Elastik und Kollagen führt. In AAA-Mausmodellen verringerte die genetische Depletion oder spezifische Hemmung von CCR2 die Produktion von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und die Bildung von Aneurysmen signifikant, was auf das Potenzial von CCR2 als Biomarker für die AAA-Bildgebung und das Vorscreening für gezielte Interventionen hindeutet.
Wir haben einen spezifischen CCR2-bindenden Radiotracer, 64Cu-DOTA-ECL1i, für die gezielte Bildgebung von CCR2-positiven entzündungsfördernden Monozyten/Makrophagen in mehreren Tier-Entzündungsmodellen mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) entwickelt. Dieser Prüf-PET-Tracer wird unter Exploratory IND 137620 für bildgebende Forschungsstudien an Menschen verwendet. Bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen zeigte die 64Cu-DOTA-ECL1i-PET einen spezifischen Nachweis von CCR2+-Zellen in entzündlichen Geweben. In einem Ratten-AAA-Modell zeigte die 64Cu-DOTA-ECL1i-PET eine spezifische Lokalisierung innerhalb des Aneurysmas sowie einen empfindlichen Nachweis von CCR2+-Entzündungszellen. Humane AAA-Proben zeigten durch Autoradiographie eine spezifische Bindung von 64Cu-DOTA-ECL1i an CCR2. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass 64Cu-DOTA-ECL1i CCR2+-Zellen vermittelte aneurysmatische Aktivität erkennen und für die molekulare Bildgebung von AAA verwendet werden können. Wir schlagen vor, das Potenzial von 64Cu-DOTA-ECL1i als Biomarker für die Bildgebung von AAA-Patienten zu bewerten.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
- Washington University School of Medicine
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- 40 Jahre und älter
- Mit oder ohne aktiven Tabakkonsum
- Asymptomatische Patienten mit bekannten AAAs im CT-Angiogramm (Männer ≥ 5,5 cm, Frauen ≥ 5,0 cm).
- Nicht-AAA-Freiwillige haben ein dokumentiertes Fehlen von AAA durch Untersuchung und kürzlich durchgeführtes Screening-Ultraschall (US).
- In der Lage, Anweisungen für die im Protokoll geforderten Studienverfahren zu verstehen und bereit zu befolgen
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung zu erhalten und zu unterzeichnen.
- Patienten mit chronischem Nierenversagen im Stadium ≥ 4 (berechnet durch Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankung eGFR-Gleichung [um verwirrende Bildgebungsvariablen zu minimieren])
- Dokumentierte Allergie gegen jodhaltige Kontrastmittel und/oder Schalentiere.
- Patienten mit einem instabilen klinischen Zustand, der nach Ansicht der Hauptprüfärzte oder des Beauftragten eine Teilnahme an der Studie ausschließt.
- Unfähigkeit, 60 Minuten in Rückenlage mit seitlich heruntergezogenen Armen zu tolerieren, wie es für PET/CT erforderlich ist.
- Positiver Schwangerschaftstest oder Stillzeit.
- Andere Erkrankungen wie symptomatische/kürzlich behandelte Koronarerkrankungen, Krebs, der eine onkologische Behandlung erfordert, oder Autoimmunerkrankungen/entzündliche Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose), von denen bekannt ist, dass sie eine erhöhte assoziierte CCR2-Expression aufweisen.
- Nicht-AAA-Freiwillige tragen möglicherweise keine Diagnose einer aortoiliakalen Verschlusskrankheit, wie sie von ihrem behandelnden Gefäßchirurgen dokumentiert wurde, da eine signifikant fortgeschrittene atherosklerotische Erkrankung eine übertriebene, damit verbundene CCR2-Expression aufweisen kann.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: AAA-Gruppe (Ziel 3A)
40 (20 Männer; 20 Frauen) Teilnehmer mit der Diagnose AAA (über 40 Jahre) werden vor der geplanten chirurgischen Behandlung ihres Zustands einem PET/CT-Scan unterzogen.
Der Radiotracer 64Cu-DOTA-ECL1i wird injiziert, um CCR2+-Entzündungszellen nachzuweisen.
Für 64Cu-DOTA-ECL1i ist ein Dosierungsbereich von 8-10 mCi (296-370 MBq) geplant.
Ein PET-zertifizierter Arzt wird den 64Cu-DOTA-ECL1i-Tracer entnehmen und verabreichen.
Die Dosierung wird vor und nach der Verabreichung in einem Dosiskalibrator bestimmt.
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Das Hauptziel besteht darin, die präoperative 64Cu-DOTA-ECL1i-AAA-Aufnahme mit der CCR2+-Zellaktivität in AAA-Gewebe in Beziehung zu setzen, das zum Zeitpunkt der offenen Reparatur entnommen wurde. Wir werden AAA-Patienten präoperativ abbilden und zum Zeitpunkt der offenen Reparatur Gewebe entnehmen, um zu versuchen, die Ex-vivo-Gewebebestätigung unserer Bildgebungsbefunde zu demonstrieren (n = 20, 10 Frauen und 10 Männer). Teilnehmer mit AAA werden routinemäßig einer klinischen Untersuchung unterzogen, einschließlich Ultraschall, CT-Scan und Planung einer offenen chirurgischen Reparatur. Wir erfassen Alter und Tabakkonsum. Wenn innerhalb der letzten 90 Tage kein Nierenfunktions-Bluttest durchgeführt wurde, werden wir ~2 Teelöffel Blut für einen Kreatinin-Test entnehmen. Für den CT-Teil des PET-CT-Scans wird ein Kontrastmittel verwendet. Diejenigen, die sich einer offenen Operation unterziehen, werden ihre PET/CT-Bildgebung innerhalb von 7-14 nach der Operation und, falls verfügbar, zur Sammlung von verworfenem Aortengewebe zum Zeitpunkt der Operation durchführen. |
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Experimental: Nicht-AAA-Gruppe
10 (5 Männer; 5 Frauen) Teilnehmer haben ein dokumentiertes Fehlen von AAA durch Screening-Ultraschall, der zuvor als Teil der Standardbehandlung erhalten wurde.
Für 64Cu-DOTA-ECL1i ist ein Dosierungsbereich von 8-10 mCi (296-370 MBq) geplant.
Ein PET-zertifizierter Arzt wird den 64Cu-DOTA-ECL1i-Tracer entnehmen und verabreichen.
Die Dosierung wird vor und nach der Verabreichung in einem Dosiskalibrator bestimmt.
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Wir werden die Retention von 64Cu-DOTA-ECL1i in der abdominalen Aorta von Nicht-AAA-Freiwilligen (n = 10, 5 Frauen und 5 Männer) bestimmen.
Diese Gruppe von Teilnehmern wird ein dokumentiertes Fehlen von AAA durch Screening-Ultraschall haben, der zuvor als Teil der Standardversorgung erhalten wurde.
Für die Teilnahme werden sowohl Männer als auch Frauen über 40 Jahren mit oder ohne aktivem Tabakkonsum berücksichtigt.
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Sonstiges: Ex-vivo-Human-AAA-Proben (Ziel 2A)
Gewebeproben aus einer bestehenden Gewebebank sowie verworfenes Gewebe von Teilnehmern dieser Studie werden untersucht, um die Sensitivität und Spezifität der 64Cu-DOTA-ECL1i-Bindung an ex vivo an menschliche AAA-Proben zu bewerten.
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Das primäre Ziel dieses Teilziels ist die Bewertung der Sensitivität und Spezifität der 64Cu-DOTA-ECL1i-Bindung an ex vivo an humane AAA-Proben aus der Washington University Vascular Surgery Biobank (VS-BB).
Wir werden zunächst eine histopathologische Bewertung menschlicher AAA-Proben (n = 75, einschließlich Proben aus dieser Studie) durchführen und sie basierend auf dem klinischen Status (z. B. Durchmesser) und dem Grad der Entzündung kategorisieren.
Wir betrachten gesunde, nicht atherosklerotische Aorta (n = 25) als Negativkontrollen und nicht aneurysmatische Aorten (n = 25) von Patienten, die sich einer Operation wegen aortoiliakaler Verschlusskrankheit unterzogen haben, als Positivkontrollen.
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Sonstiges: Radiotracer und CCR2 (Ziel 2B)
Gewebeproben aus einer bestehenden Gewebebank sowie verworfenes Gewebe von Teilnehmern dieser Studie werden untersucht, um die Beziehung zwischen dem Gehalt an CCR2+-Entzündungszellen und dem entzündlichen und klinischen Status von AAA besser zu verstehen und Einblick in die Bedeutung von zu gewinnen proinflammatorische Monozyten/Makrophagen bei der Entwicklung einer AAA-Erkrankung zum Zeitpunkt der elektiven AAA-Reparatur.
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Das Ziel dieses Unterziels ist es, die Beziehung zwischen dem Gehalt an CCR2+-Entzündungszellen und dem entzündlichen und klinischen Status des AAA besser zu verstehen, um einen Einblick in die Bedeutung proinflammatorischer Monozyten/Makrophagen bei der Entwicklung der AAA-Erkrankung zum Zeitpunkt der AAA zu gewinnen elektive AAA-Reparatur.
Wir werden das Niveau der MMP-Expression und -Aktivität sowie die Zytokinprofile jeder Probe mit den zugehörigen histopathologischen Merkmalen korrelieren.
Die Beziehung zwischen 64Cu-DOTA-ECL1i-Bindung und CCR2-Expression in Geweben mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung wird unter Verwendung von Pearson- oder Spearman-Korrelationskoeffizienten bewertet.
Dies ermöglicht es uns, darüber zu spekulieren, wie sich die Tracer-Aufnahme in vivo verhalten wird und was diese Aufnahme in Bezug auf die Schwere der Erkrankung darstellt.
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Experimental: AAA-Gruppe (Ziel 3B-Reproduzierbarkeit)
20 (10 Männer; 10 Frauen) erhalten eine zweite PET/CT-Bildgebungsstudie, die 10-14 Tage nach der ersten PET/CT durchgeführt wird, um die Reproduzierbarkeit der Aufnahmeergebnisse zu bestimmen.
Für 64Cu-DOTA-ECL1i ist ein Dosierungsbereich von 8-10 mCi (296-370 MBq) geplant.
Ein PET-zertifizierter Arzt wird den 64Cu-DOTA-ECL1i-Tracer entnehmen und verabreichen.
Die Dosierung wird vor und nach der Verabreichung in einem Dosiskalibrator bestimmt.
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Wir werden eine konsistente 64Cu-DOTAECL1i-Aufnahme demonstrieren, indem wir wiederholte Bildgebungsstudien in einer separaten Gruppe von nicht-chirurgischen AAA-Patienten (n=20, 10 Frauen und 10 Männer) durchführen.
Die Erfüllung dieses Teilziels wird die Verwendung von 64Cu-DOTA-ECL1i-PET zur zuverlässigen Bewertung der AAA-Erkrankung unterstützen.
Bei diesen Teilnehmern wird 10-14 Tage nach dem ersten PET/CT eine weitere PET/CT-Bildgebungsstudie durchgeführt, um die Fähigkeit zu bestimmen, die Aufnahmeergebnisse von Cu-64-DOTA-ECL1i zu reproduzieren.
Der Arzt wird die Bereitschaft und Eignung des Teilnehmers für einen zweiten PET/CT-Scan beurteilen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bestimmen Sie die Bindungseigenschaften von 64Cu-DOTA-ECL1i in ex vivo menschlichen AAA-Proben und korrelieren Sie mit den damit verbundenen histopathologischen Merkmalen
Zeitfenster: 4 Jahre
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Führen Sie eine histopathologische Bewertung menschlicher AAA-Proben durch und kategorisieren Sie sie basierend auf dem klinischen Status (z. B. Durchmesser) und dem Grad der Entzündung. Die Prüfärzte betrachten gesunde, nicht atherosklerotische Aorta als Negativkontrollen und nicht aneurysmatische Aorten von Patienten, die sich einer Operation wegen aortoiliakaler Verschlusskrankheit unterzogen haben, als Positivkontrollen. Der Schweregrad der Erkrankung wird basierend auf dem Grad des VSMC-Verlusts und der Störung der elastischen Schicht (< 25 %, 25-75 % und > 75 % im Vergleich zu einer normalen Aorta) als leicht, mäßig und schwer eingestuft. Das Vorhandensein von atherosklerotischen Veränderungen, intraluminalem Thrombus und Grad und Ort der damit verbundenen Entzündung wird dokumentiert. Der Grad der Entzündung wird in drei Stufen bewertet: nicht vorhanden/minimal (selten verstreute entzündliche Zellen), mäßig (kleine Ansammlungen von entzündlichen Zellen) und schwer (einfach mit Scan-Vergrößerung zu identifizieren). |
4 Jahre
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Bestimmen Sie die Beziehung zwischen 64Cu-DOTA-ECL1i-Bindung, regionaler CCR2-Genexpression, Zytokinprofilen und lokaler Matrix-Metalloproteinase (MMP)-Aktivität.
Zeitfenster: 4 Jahre
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Gewebe wird von Patienten gesammelt, die sich einer Operation unterziehen, und Gewebe wird aus einem Aufbewahrungsort in unserer Einrichtung gesammelt.
Die Ermittler werden das Niveau der MMP-Expression, die Aktivität und die Zytokinprofile jeder Probe mit den zugehörigen histopathologischen Merkmalen korrelieren.
Um die Bedenken hinsichtlich der Gewebeheterogenität auszuräumen, werden die Forscher räumliche Transkriptomik-Assays zur quantitativen Messung der regionalen CCR2-Genexpression auf menschlichen AAA-Schnitten durchführen.
Da der klinische Status und die aneurysmatischen anatomischen Merkmale bei der präoperativen Bildgebung jedes Patienten bekannt sind, werden die Prüfärzte die Korrelation der Standard-of-Care-Bildgebungsergebnisse mit denen aus Ziel 2A und diesem Teilziel untersuchen, um die Rolle von CCR2 bei der AAA-Pathogenese und sein Potenzial als ein zu bestimmen Biomarker für die menschliche AAA-Erkrankung.
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4 Jahre
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Bewerten Sie die 64Cu-DOTA-ECL1i-Bildgebungseigenschaften bei AAA-Patienten, die sich einer offenen Reparatur unterziehen, und Nicht-AAA-Freiwilligen, um die Beziehung zwischen der Traceraufnahme und der molekularen Charakterisierung von prospektiv gesammeltem AAA-Gewebe zu bestimmen.
Zeitfenster: 4 Jahre
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Die Forscher werden die Retention von 64Cu-DOTA-ECL1i in der abdominalen Aorta von Freiwilligen ohne AAA (n=10, 5 Frauen und 5 Männer) bestimmen.
Die Ermittler werden AAA-Patienten präoperativ abbilden und zum Zeitpunkt der offenen Reparatur Gewebe entnehmen, um zu versuchen, eine Ex-vivo-Gewebebestätigung unserer Bildgebungsbefunde zu demonstrieren (n = 20, 10 Frauen und 10 Männer).
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4 Jahre
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Bewerten Sie die Reproduzierbarkeit der Bildgebung von 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT bei nicht-chirurgischen AAA-Patienten.
Zeitfenster: 4 Jahre
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Reproduzierbarkeitsgruppe – Ziel 3B: Wir werden eine konsistente Aufnahme von 64Cu-DOTAECL1i nachweisen, indem wir wiederholte Bildgebungsstudien in einer separaten Gruppe von nicht-chirurgischen AAA-Patienten durchführen (n=20, 10 Frauen und 10 Männer).
Die Erfüllung dieses Teilziels wird die Verwendung von 64Cu-DOTA-ECL1i-PET zur zuverlässigen Bewertung der AAA-Erkrankung unterstützen.
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4 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 202008190
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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