NIH CCR2 AAA-studie
CCR2 riktad molekylär avbildning och behandling av abdominala aortaaneurysm
Studieöversikt
Status
Detaljerad beskrivning
Detta projekt behandlar frånvaron av en tillförlitlig diagnostisk modalitet och medicinsk terapi för att förhindra tillväxt och bristning av abdominal aortaaneurysm (AAA) hos patienter, vilket leder till hög dödlighet hos personer över 65 år. På grund av den patogena rollen av monocyt-kemoattraktant protein-1/C-C kemokinreceptor typ 2 (MCP-1/CCR2)-axeln i AAA, föreslår vi att man studerar förmågan hos 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT att förutsäga den murina AAA-rupturen och tjäna som en följeslagare diagnostik för att bedöma CCR2 molekylär terapi av murin AAA. Vi kommer att utföra den första utvärderingen av 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT för att avbilda och upptäcka AAA-inflammation i en preoperativ miljö och skaffa viktig biologisk information från AAA-prover som samlats in vid tidpunkten för öppen AAA-reparation, för att bedöma potentialen hos 64Cu-DOTA-ECL1i PET vid behandling av AAA-patienter.
Preklinisk och klinisk forskning visade att monocyt kemotaktisk protein-1/kemokin (C-C motiv) receptor 2 (MCP-1/CCR2) spelar en viktig roll i patogenesen av AAA. Denna axel främjar specifikt AAA-bildning och utveckling genom att förmedla rekryteringen av cirkulerande LY6Chigh-monocyter och infiltration av makrofager, vilket leder till nedbrytning av elastik och kollagen. I AAA-musmodeller minskade den genetiska utarmningen eller specifik hämning av CCR2 signifikant produktionen av matrismetalloproteinaser (MMP) och bildandet av aneurysm, vilket tyder på potentialen för CCR2 som en biomarkör för AAA-avbildning och förscreening för riktad intervention.
Vi har utvecklat en specifik CCR2-bindande radiospårare, 64Cu-DOTA-ECL1i, för riktad avbildning av CCR2-positiva pro-inflammatoriska monocyter/makrofager, i flera djurinflammatoriska modeller med hjälp av positronemissionstomografi (PET). Detta PET-spårämne används under Exploratory IND 137620 för forskningsavbildningsstudier på människor. Hos patienter med inflammatoriska sjukdomar avslöjade 64Cu-DOTA-ECL1i PET specifik detektion av CCR2+-celler i inflammatoriska vävnader. I en rått-AAA-modell avslöjade 64Cu-DOTA-ECL1i PET specifik lokalisering inom aneurysmen, såväl som känslig detektion av CCR2+ inflammatoriska celler. Humana AAA-prover visade specifik bindning av 64Cu-DOTA-ECL1i till CCR2 genom autoradiografi. Således antar vi att 64Cu-DOTA-ECL1i upptäcker CCR2+-celler medierad aneurysmal aktivitet och kan användas för AAA-molekylär avbildning. Vi föreslår att bedöma potentialen för 64Cu-DOTA-ECL1i som en biomarkör för AAA-patientavbildning.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Tidig fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 40 år och uppåt
- Med eller utan aktivt tobaksbruk
- Asymtomatiska patienter med kända AAA genom CT-angiogram (män ≥ 5,5 cm, kvinnor ≥ 5,0 cm).
- Icke-AAA-volontärer kommer att ha en dokumenterad frånvaro av AAA genom undersökning och nyligen genomförd screening-ultraljud (US).
- Kunna förstå och villig att följa instruktionerna för studieprocedurerna enligt protokollet
Exklusions kriterier:
- Oförmåga att ta emot och underteckna informerat samtycke.
- Patienter med kronisk njursvikt i stadium ≥ 4 (beräknat genom modifiering av kosten i eGFR-ekvationen för njursjukdom [för att minimera störande avbildningsvariabler])
- Dokumenterad allergi mot jodhaltig kontrast och/eller skaldjur.
- Patienter med ett instabilt kliniskt tillstånd som enligt huvudutredarnas eller utsedda personers uppfattning utesluter deltagande i studien.
- Oförmåga att tolerera 60 minuter i ryggläge med armarna nedåt i sidorna, om nödvändigt för PET/CT.
- Positivt graviditetstest eller ammande.
- Andra tillstånd såsom symtomatisk/nyligen behandlad kranskärlssjukdom, cancer som kräver onkologisk behandling, eller autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar (t.ex. reumatoid artrit eller multipel skleros) som är kända för att ha ökat associerat CCR2-uttryck.
- Icke-AAA-frivilliga kanske inte bär på en diagnos av ocklusiv aortoiliacasjukdom, som dokumenterats av deras behandlande kärlkirurg, eftersom signifikant framskriden aterosklerotisk sjukdom kan uppvisa överdrivet, associerat CCR2-uttryck.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: AAA Group (Mål 3A)
40 (20 män; 20 kvinnor) deltagare med diagnosen AAA (över 40 år) kommer att genomgå en PET/CT-skanning innan deras planerade kirurgiska reparation av deras tillstånd.
Radiospårämnet, 64Cu-DOTA-ECL1i, kommer att injiceras för att detektera CCR2+ inflammatoriska celler.
Ett dosintervall på 8-10 mCi (296-370 MBq) planeras för 64Cu-DOTA-ECL1i.
En PET-certifierad läkare kommer att rita och administrera spårämnet 64Cu-DOTA-ECL1i.
Doseringen kommer att analyseras i en doskalibrator före och efter administreringen.
|
Det primära målet är att relatera preoperativ 64Cu-DOTA-ECL1i AAA-upptag med CCR2+-cellaktivitet i AAA-vävnad som samlats in vid tidpunkten för öppen reparation. Vi kommer att avbilda AAA-patienter preoperativt och samla in vävnad vid tidpunkten för öppen reparation i ett försök att visa ex-vivo-vävnadsbekräftelse av våra avbildningsfynd (n=20, 10 kvinnor och 10 män). Deltagare med AAA kommer att genomgå rutinmässig klinisk utvärdering inklusive ultraljud, datortomografi och schemaläggning av öppen kirurgisk reparation. Vi kommer att registrera ålder och tobaksanvändning. Om ett njurfunktionsblodprov inte har utförts under de senaste 90 dagarna kommer vi att ta ~2 teskedar blod för ett kreatinintest. Ett kontrastfärgämne kommer att användas för CT-delen av PET-CT-skanningen. De som genomgår öppen kirurgi, kommer deras PET/CT-avbildning att ske inom 7-14 efter operationen och om tillgängligt, insamling av kasserad aortavävnad vid operationstillfället. |
|
Experimentell: Icke-AAA-grupp
10 (5 män; 5 kvinnor) deltagare kommer att ha en dokumenterad frånvaro av AAA genom att screena ultraljud som tidigare erhållits som en del av standardvården.
Ett dosintervall på 8-10 mCi (296-370 MBq) planeras för 64Cu-DOTA-ECL1i.
En PET-certifierad läkare kommer att rita och administrera spårämnet 64Cu-DOTA-ECL1i.
Doseringen kommer att analyseras i en doskalibrator före och efter administreringen.
|
Vi kommer att bestämma retentionen av 64Cu-DOTA-ECL1i i abdominal aorta hos icke-AAA-frivilliga (n=10, 5 kvinnor och 5 män).
Denna grupp av deltagare kommer att ha en dokumenterad frånvaro av AAA genom att screena ultraljud som tidigare erhållits som en del av standardvård.
Både män och kvinnor, över 40 år, med eller utan aktivt tobaksbruk kommer att övervägas för deltagande.
|
|
Övrig: Ex Vivo Human AAA-prover (Syfte 2A)
Vävnadsprover erhållna från en befintlig vävnadsbank samt kasserad vävnad som erhållits från deltagare i denna studie kommer att undersökas för att bedöma känsligheten och specificiteten hos 64Cu-DOTA-ECL1i-bindning till ex vivo till humana AAA-prover.
|
Det primära syftet med detta delmål är att bedöma känsligheten och specificiteten hos 64Cu-DOTA-ECL1i-bindning till ex vivo till humana AAA-prover från Washington University Vascular Surgery Biobank (VS-BB).
Vi kommer först att utföra en histopatologisk utvärdering av humana AAA-prover (n=75, inklusive prover från denna studie) och kategorisera dem baserat på klinisk status (t.ex. diameter) och grad av inflammation.
Vi kommer att betrakta frisk, icke-aterosklerotisk aorta (n=25) som negativa kontroller, och icke-aneurysmala aorta (n=25) från patienter som har opererats för ocklusiv aortoiliacsjukdom som positiva kontroller.
|
|
Övrig: Radiotracer och CCR2 (Syfte 2B)
Vävnadsprover erhållna från en befintlig vävnadsbank samt kasserad vävnad som erhållits från deltagare i denna studie kommer att undersökas för att bättre förstå sambandet mellan nivåerna av CCR2+ inflammatoriska celler och den inflammatoriska och kliniska statusen av AAA, för att få insikt om vikten av proinflammatoriska monocyter/makrofager vid utvecklingen av AAA-sjukdom vid tidpunkten för elektiv AAA-reparation.
|
Syftet med detta delmål är att bättre förstå sambandet mellan nivåerna av CCR2+ inflammatoriska celler och den inflammatoriska och kliniska statusen av AAA, för att få insikt om betydelsen av proinflammatoriska monocyter/makrofager i utvecklingen av AAA-sjukdom vid tidpunkten för valfri AAA reparation.
Vi kommer att korrelera nivån av MMP-uttryck och aktivitet, såväl som cytokinprofiler, för varje prov, med de associerade histopatologiska egenskaperna.
Förhållandet mellan 64Cu-DOTA-ECL1i-bindning och CCR2-uttryck i vävnader med olika svårighetsgrad av sjukdomen kommer att utvärderas med Pearson eller Spearman korrelationskoefficienter.
Detta kommer att tillåta oss att spekulera i hur spårämnesupptag kommer att fungera in vivo och vad det upptaget representerar med avseende på sjukdomens svårighetsgrad.
|
|
Experimentell: AAA Group (Aim 3B-Reproducerbarhet)
20 (10 män; 10 kvinnor) kommer att få en andra PET/CT-bildstudie utförd 10-14 dagar efter den första PET/CT för att fastställa förmågan att reproducera upptagsresultaten.
Ett dosintervall på 8-10 mCi (296-370 MBq) planeras för 64Cu-DOTA-ECL1i.
En PET-certifierad läkare kommer att rita och administrera spårämnet 64Cu-DOTA-ECL1i.
Doseringen kommer att analyseras i en doskalibrator före och efter administreringen.
|
Vi kommer att visa konsekvent 64Cu-DOTAECL1i-upptag genom att utföra upprepade avbildningsstudier i en separat grupp av icke-kirurgiska AAA-patienter (n=20, 10 kvinnor och 10 män).
Genomförandet av detta delmål kommer att ge stöd för användningen av 64Cu-DOTA-ECL1i PET för att utvärdera AAA-sjukdom på ett tillförlitligt sätt.
Dessa deltagare kommer att få en annan PET/CT-avbildningsstudie utförd 10-14 dagar efter den första PET/CT för att fastställa förmågan att reproducera upptagsresultaten av Cu-64-DOTA-ECL1i.
Läkaren kommer att bedöma deltagarens beredvillighet och behörighet att göra en andra PET/CT-skanning.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestäm bindningsegenskaperna för 64Cu-DOTA-ECL1i in ex vivo humana AAA-prover och korrelera med associerade histopatologiska egenskaper
Tidsram: 4 år
|
Utför histopatologisk utvärdering av humana AAA-prover och kategorisera dem baserat på klinisk status (t.ex. diameter) och grad av inflammation. Utredarna kommer att betrakta frisk, icke-aterosklerotisk aorta som negativa kontroller, och icke-aneurysmal aorta från patienter som har opererats för aortoiliaca ocklusiv sjukdom som positiva kontroller. Sjukdomens svårighetsgrad kommer att graderas som mild, måttlig och svår baserat på graden av VSMC-förlust och avbrott i det elastiska lagret (<25 %, 25-75 % och >75 % jämfört med normal aorta). Förekomsten av aterosklerotiska förändringar, intraluminal tromb och grad och lokalisering av associerad inflammation kommer att dokumenteras. Graden av inflammation kommer att bedömas i tre nivåer: frånvarande/minimal (sällsynta spridda inflammatoriska celler), måttlig (små kluster av inflammatoriska celler) och svår (identifieras lätt med skanningsförstoring). |
4 år
|
|
Bestäm sambandet mellan 64Cu-DOTA-ECL1i-bindning, regionalt CCR2-genuttryck, cytokinprofiler och lokal matrismetalloproteinas-aktivitet (MMP).
Tidsram: 4 år
|
Vävnad kommer att samlas in från patienter som genomgår operation och vävnad kommer att samlas in från ett förvar på vår institution.
Utredarna kommer att korrelera nivån av MMP-uttryck, aktivitet och cytokinprofiler för varje prov, med tillhörande histopatologiska egenskaper.
För att ta itu med oro för vävnadsheterogenitet kommer utredarna att utföra rumsliga transkriptomiska analyser för kvantitativ mätning av regionala CCR2-genuttryck på mänskliga AAA-sektioner.
Eftersom klinisk status och aneurysmala anatomiska egenskaper på preop-avbildning av varje patient är kända, kommer utredarna att undersöka korrelationen mellan standardvårdsavbildningsfynd med de från Mål 2A och detta delmål att bestämma rollen av CCR2 i AAA-patogenes och dess potential som en biomarkör för human AAA-sjukdom.
|
4 år
|
|
Bedöm 64Cu-DOTA-ECL1i-avbildningsegenskaperna hos AAA-patienter som genomgår öppen reparation och icke-AAA-frivilliga för att fastställa sambandet mellan spårupptag och molekylär karakterisering av prospektivt insamlade AAA-vävnader.
Tidsram: 4 år
|
Utredarna kommer att fastställa retention av 64Cu-DOTA-ECL1i i abdominal aorta hos icke-AAA-frivilliga (n=10, 5 kvinnor och 5 män).
Utredarna kommer att avbilda AAA-patienter preoperativt och samla in vävnad vid tidpunkten för öppen reparation i ett försök att visa ex-vivo-vävnadsbekräftelse av våra avbildningsfynd (n=20, 10 kvinnor och 10 män).
|
4 år
|
|
Bedöm avbildningsreproducerbarheten av 64Cu-DOTA-ECL1i PET/CT hos icke-kirurgiska AAA-patienter.
Tidsram: 4 år
|
Reproducerbarhetsgrupp - Syfte 3B, Vi kommer att visa konsekvent 64Cu-DOTAECL1i-upptag genom att utföra upprepade avbildningsstudier i en separat grupp av icke-kirurgiska AAA-patienter (n=20, 10 kvinnor och 10 män).
Genomförandet av detta delmål kommer att ge stöd för användningen av 64Cu-DOTA-ECL1i PET för att utvärdera AAA-sjukdom på ett tillförlitligt sätt.
|
4 år
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Mohamed M. Zayed, MD, Washington University of Medicine
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 202008190
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .