FTX-6058の安全性、忍容性および薬物動態

包含基準：健康な被験者

1. 18歳から55歳までの健康な男性/女性被験者。
2. 治験責任医師の意見と、病歴、健康診断、バイタルサイン、心電図、およびスクリーニング時の血液と尿の両方の検査プロファイルの結果に基づく、健康。
3. 18〜32kg / m²のボディマス指数（BMI）、スクリーニング時を含み、最小体重は50kg。
4. -生殖能力のある男性と女性が、投与後90日までの研究参加を通じて2つの効果的な避妊手段を使用することに同意する意欲。
5. -署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセント。
6. -すべての研究手順を喜んで順守できる。
7. ヘマトクリット >35% および <45% またはヘモグロビン >11.7/dL および <15.5/dL の女性、およびヘマトクリット >38.5% および <50% またはヘモグロビン >13.2/dL および <17.1/dL の男性。

除外基準：健常者

1. -治験責任医師/副治験責任医師の意見では、研究の結果を混乱させるか、治験薬を被験者に投与する際に追加のリスクをもたらす可能性のある病気または臨床状態の病歴。 これには、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢の頻繁なエピソード、過敏性腸症候群などの胃腸疾患の病歴または存在が含まれますが、これらに限定されません。関連する薬物または食物アレルギーの病歴;心血管疾患または中枢神経系疾患の病歴;臨床的に重要な病状の病歴または存在;精神疾患の臨床的に重要な病歴;同時活動性悪性腫瘍;扁平上皮皮膚がん、基底細胞皮膚がん、およびステージ0の子宮頸部上皮内がん（過去5年間再発のない3つすべて）を除くがんの病歴。
2. -ベースライン訪問前の1週間以内の熱性疾患の病歴。
3. -肝疾患の急性または慢性の病歴、または現在のアラニンアミノトランスフェラーゼ≧2×ULNまたはスクリーニング時の総ビリルビン> 1.5×ULN（注：ギルバート症候群の被験者は試験に登録することが許可されています）。
4. -既知の腎障害（糸球体濾過率が60 mL /分/ 1.73未満と定義） ㎡）。
5. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体、またはヒト免疫不全ウイルス1および2に対する抗体（HIV1 / HIV2 Abs）の陽性スクリーニング。
6. -薬物吸収に影響を与える可能性のある状態（例、胃切除術、胆嚢摘出術、または虫垂切除術を除く他の消化管手術）。
7. -スクリーニング時に、男性被験者のQTcF> 450ミリ秒および女性被験者のQTcF> 470ミリ秒を示す標準12リードECG。 QTcF が男性で 450 ミリ秒、女性で 470 ミリ秒を超える場合、ECG はさらに 2 回繰り返され、3 つの QTcF 値の平均が被験者の適格性を決定するために使用されます。
8. -抗不整脈治療を必要とする心臓不整脈の病歴、または異常な心電図の病歴または証拠であり、研究者または医療モニターの意見では、研究への被験者の参加を排除します。
9. -血液または血液製剤（血漿/血清など）の寄付（約1パイント[500 mL]以上）またはスクリーニング前の8週間以内の重大な失血、または研究中に血液または血液製剤を寄付する意図捜査官。
10. -薬物乱用などの中毒性のある物質の乱用の歴史、または鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、またはスクリーニング前の6か月以内のその他の中毒性のあるエージェントの常用者。
11. -次のように定義されるスクリーニング前の6か月以内の定期的なアルコール消費の履歴：（a）21単位を超える平均週摂取量。 1 単位は、285 mL のフルストレングス ビール、425 mL の軽いビール、または 1 杯 (30 mL) の蒸留酒または 1 杯 (100 mL) のワインに相当します。
12. -キサンチンまたはカフェインの過剰摂取を示す病歴（1日あたり8杯以上のコーヒーまたは同等のもの）.
13. -30日以内または5半減期（いずれか長い方）以内に別の治験薬を使用する、または現地の規制に従っている、または治験薬または医療機器を使用した前向き研究に現在参加している。
14. -治験薬投与から14日以内の薬物（処方箋または店頭[OTC]）の使用、または治験薬投与から7日以内のハーブサプリメント、栄養補助食品、またはマルチビタミンの使用または5未満の半減期（いずれか）パラセタモール（最大3 g /日）を除いて）。 その他の例外は、その根拠が治験責任医師によって明確に文書化されている場合にのみ行われます。
15. -治験薬またはプラセボに対する過敏症の病歴、または治験責任医師または医療モニターの意見では、参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴。
16. -妊娠している、妊娠しようとしている、または授乳中の女性被験者、またはパートナーが妊娠中、妊娠しようとしている、または授乳中の男性被験者。
17. 被験者は精神的または法的に無力です。
18. 研究者の意見では、スクリーニング時または初回投与前の研究への被験者の参加を妨げる重大な医学的疾患を示す異常な検査結果。
19. 被験者、または被験者の近親者は、治験責任医師または治験分担医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、またはその施設での治験の実施に直接関与するその他のスタッフです。
20. -スクリーニングまたはベースラインでの乱用薬物の陽性検査。
21. -現地の規制に従って必要とされる、研究サイトへの入場前のCOVID-19の陽性検査。
22. -被験者はタバコ（または同等のもの）を吸う、および/またはスクリーニング前の3か月以内にニコチンベースの製品を使用しました。 (a) 注: プロトコルごとにコチニン検査は必須ではありませんが、非喫煙者であることを確認するために治験責任医師の裁量で実施することができます。
23. -治験薬投与前の48時間以内のアルコールの消費。
24. -研究期間中またはスクリーニングとベースラインの間の入院、手術、またはその他の主要な手順の計画。
25. パート D のみ: ミダゾラムの使用に対する禁忌。

包含基準：鎌状赤血球症の被験者

1. -被験者は、インフォームドコンセントが得られた時点で18〜55歳です。 -被験者は、研究固有の手順が実行される前に同意を提供しており、研究手順と制限を順守する意思と能力があります。
2. -ボディマス指数（BMI）が18〜32 kg / m²（スクリーニング時を含む）で、最小体重が50 kg
3. 生殖能力のある男性と女性の意欲は、投与後90日までの研究参加を通じて2つの効果的な避妊手段を使用することに同意する必要があります。
4. -署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセント。
5. 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によるスクリーニング（SSおよびS/β⁰）時に鎌状赤血球症（SCD）を確認。
6. -HPLCによるスクリーニングで、HbFが総ヘモグロビン（Hb）の20％以下
7. 以下の両方を特徴とするSCD：（a）スクリーニング時の総ヘモグロビンが5.5〜10.5 g / dL; (b) スクリーニング前の 12 か月間に 0 ～ 6 回の血管閉塞性クリーゼ (VOC) エピソード (VOC は疼痛クリーゼと定義される (血管閉塞以外に医学的に決定された他の説明がない疼痛の急性発症と定義される)経口または非経口オピオイドまたは非経口 NSAIDs による治療が必要な場合)、および急性胸部症候群 (ACS)、持続勃起症、肝臓または脾臓の隔離などの他の複雑な危機)。
8. -被験者はスクリーニング時に次の検査値の両方を満たす必要があります。（a）絶対好中球数≥1.5 /×10⁹/ L; (b) 血小板≧80×10⁹/L
9. -スクリーニング時の絶対網状赤血球数が100×10⁹/ Lを超える

除外基準：鎌状赤血球症の被験者

1. -研究フォローアップ期間の終了までの研究登録前の14日以内の大手術、入院、感染、重大な出血、脳血管障害または発作、または輸血;試験期間中に計画された選択的手術。
2. -過去14日間の入院を必要とする鎌状赤血球症の合併症、または入院を必要とする過去12か月間の合計VOCが6つ以上。
3. -オピオイドおよび/またはアヘン剤（慢性疼痛管理に使用される場合を除く）、抗凝固薬、またはCYP3A4を誘発または阻害する薬物の使用 治験薬を開始する前の14日以内、または研究中にこれらの薬剤のいずれかの必要性が予想される。 (研究中に発生する慢性疼痛管理または VOC イベントのための鎮痛剤は、研究者の裁量で投与される場合があります。)
4. -治験薬を開始する前の60日以内のボクセロレーターまたはヒドロキシ尿素の使用。
5. -過去60日以内の他の研究治療研究への参加。
6. -骨髄移植またはヒト幹細胞移植または遺伝子治療の歴史。
7. 過去14日間のワクチン接種（COVID-19に対するものを含む）。
8. -現地の規制に従って必要とされる、研究サイトへの入場前のCOVID-19の陽性検査。
9. 研究者の意見では、SCDで見られる典型的な範囲外である、肝臓の生化学的検査における重大な異常。 -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≥3×ULNまたはアルブミン<2.0 mg / dLまたは直接（抱合）ビリルビン≥1.5 mg / dLまたはプロトロンビン時間/国際正規化比> 1.5 ULNの場合、潜在的な被験者は除外されます.
10. -糸球体濾過率<10 mL / min / 1.73m²として定義される末期腎疾患の被験者、 Schwartz式または血清クレアチニン>1.2mg/dLおよび算出クレアチニンクリアランス<30mL/分を使用。 透析中の方は除きます。
11. -研究者の意見では、被験者の研究への参加を妨げるか、予定された評価の解釈を潜在的に曖昧にする重大な医学的疾患を示す異常な検査結果を有する被験者。 検査室での評価は、治験責任医師の裁量で 2 回まで繰り返すことができます。
12. -抗レトロウイルス剤（ジダノシンやスタブジンなど）で治療されている被験者。
13. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎、またはC型肝炎に感染しているため、被験者は現在治療を受けているか、試験中に治療を受けます
14. -HbSのレベルを下げるために定期的に予定された輸血を受けている被験者。
15. 臨床的に診断された、アルコールまたはその他の違法薬物の乱用による物質使用障害。 マリファナ以外の物質または慢性疼痛管理のために処方されたオピオイド/アヘン剤のスクリーニング時または入院日の陽性尿薬物スクリーニングは除外されます。
16. 妊娠中または授乳中の女性;または妊娠可能年齢の女性 研究の過程で、避妊または禁欲に従うことができない、または従うことを望まない。
17. -ベースライン訪問の7日前の熱性疾患。
18. 被験者は調査サイトの職員またはその近親者の一員です (配偶者、親、子供、または生物学的養子縁組か法的養子縁組かを問わず)。
19. 心拍数補正 QT 間隔 - フレデリカ法 (QTcF) >450 ミリ秒の男性および >470 ミリ秒の女性。