Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de FTX-6058

Criterios de inclusión: Sujetos sanos

1. Sujetos masculinos / femeninos sanos, de 18 a 55 años de edad, inclusive en el momento de la selección.
2. Buena salud, según la opinión del investigador y los resultados de la historia clínica, el examen físico, los signos vitales, el ECG y los perfiles de laboratorio de sangre y orina en la selección.
3. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m², inclusive en la selección, y con un peso mínimo de 50 kg.
4. Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de aceptar usar dos medios anticonceptivos efectivos a lo largo de la participación en el estudio hasta 90 días después de la administración de la dosis.
5. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
6. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
7. Mujeres con hematocrito >35% y <45% o hemoglobina >11,7/dL y <15,5/dL y hombres con hematocrito >38,5% y <50% o hemoglobina >13,2/dL y <17,1/dL.

Criterios de exclusión: Sujetos sanos

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o condición clínica que, en opinión del investigador/subinvestigador, pudiera confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional en la administración del fármaco del estudio al sujeto. Esto puede incluir, entre otros, antecedentes o presencia de afecciones gastrointestinales que incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, episodios frecuentes de diarrea o síndrome del intestino irritable; antecedentes de alergias a medicamentos o alimentos relevantes; antecedentes de enfermedad cardiovascular o del sistema nervioso central; antecedentes o presencia de patología clínicamente significativa; antecedentes clínicamente significativos de enfermedad mental; malignidad activa concurrente; y antecedentes de cáncer, excepto cáncer de piel de células escamosas, cáncer de piel de células basales y carcinoma de cuello uterino in situ en estadio 0 (los 3 sin recurrencia durante los últimos 5 años).
2. Antecedentes de enfermedad febril dentro de la semana anterior a la visita inicial.
3. Antecedentes agudos o crónicos de enfermedad hepática o alanina aminotransferasa actual ≥ 2 × ULN o bilirrubina total > 1,5 × ULN en la selección (Nota: los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse en el ensayo).
4. Insuficiencia renal conocida (definida como tasa de filtración glomerular <60 ml/min/1,73 m²).
5. Examen positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra los virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH1/VIH2 Abs) en el examen.
6. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía, colecistectomía u otra cirugía del tracto gastrointestinal, excepto apendicectomía).
7. ECG estándar de 12 derivaciones que demuestra QTcF >450 ms para sujetos masculinos y QTcF >470 ms para mujeres en la selección. Si el QTcF supera los 450 ms para los hombres o los 470 ms para las mujeres, el ECG se repetirá 2 veces más y se usará el promedio de los 3 valores de QTcF para determinar la elegibilidad del sujeto.
8. Antecedentes de arritmias cardíacas que requieran tratamiento(s) antiarrítmico(s) o antecedentes o evidencia de ECG anormales que, en opinión del investigador o monitor médico, impedirían la participación del sujeto en el estudio.
9. Donación de sangre o hemoderivados (p. ej., plasma/suero) (de aproximadamente 1 pinta [500 ml] o más) o cualquier pérdida significativa de sangre dentro de las 8 semanas previas a la selección o intención de donar sangre o hemoderivados durante el estudio según lo determinado por el investigador
10. Historial de abuso de sustancias adictivas como el abuso de drogas, o uso regular de sedantes, hipnóticos, tranquilizantes o cualquier otro agente adictivo dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
11. Antecedentes de consumo regular de alcohol en los 6 meses anteriores a la selección, definidos como: (a) Una ingesta semanal promedio de más de 21 unidades. Una unidad equivale a un vaso de 285 mL de cerveza pura o 425 mL de cerveza light o 1 medida (30 mL) de licor o 1 vaso (100 mL) de vino.
12. Historia de demostrar un exceso en el consumo de xantina o cafeína (más de 8 tazas de café o equivalente por día).
13. Uso de otro producto en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo), o de acuerdo con las regulaciones locales, o participación actual en un estudio prospectivo con un producto en investigación o un dispositivo médico.
14. Uso de cualquier medicamento (recetado o de venta libre [OTC]) dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, o uso de suplementos herbales, suplementos dietéticos o multivitaminas dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio o menos de 5 vidas medias (lo que sea es más largo), a excepción del paracetamol (hasta 3 g/día). Solo se harán otras excepciones si el investigador documenta claramente la justificación (a) Nota: No se puede administrar ninguna vacuna, incluida la vacuna contra el COVID-19, dentro de los 14 días anteriores a la dosis inicial del fármaco del estudio hasta el final de la participación en el estudio.
15. Antecedentes de sensibilidad al fármaco del estudio o al placebo, o antecedentes de fármaco u otra alergia que, a juicio del investigador o monitor médico, contraindique su participación.
16. Sujeto femenino que está embarazada, tratando de quedar embarazada o está amamantando o sujeto masculino cuya pareja está embarazada, tratando de quedar embarazada o está amamantando.
17. El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
18. Resultados de laboratorio anormales indicativos de cualquier enfermedad médica importante que, en opinión del investigador, impediría la participación del sujeto en el estudio en la selección o antes de la primera dosis.
19. El sujeto, o pariente cercano del sujeto, es el investigador o subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal directamente involucrado en la realización del estudio en ese sitio.
20. Prueba positiva para drogas de abuso en la selección o al inicio.
21. Prueba positiva para COVID-19 antes de la admisión al sitio de estudio, según lo exijan las reglamentaciones locales.
22. El sujeto fuma cigarrillos (o equivalente) y/o ha usado productos a base de nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la selección. (a) Nota: La prueba de cotinina no es necesaria por protocolo, pero se puede realizar a discreción del investigador para confirmar el estado de no fumador.
23. Consumo de cualquier tipo de alcohol dentro de las 48 horas previas a la administración del fármaco del estudio.
24. Planes de hospitalización, cirugía u otros procedimientos importantes durante la duración del estudio o entre la selección y el inicio.
25. Solo Parte D: cualquier contraindicación para el uso de midazolam.

Criterios de inclusión: Sujetos con enfermedad de células falciformes

1. El sujeto tiene entre 18 y 55 años de edad en el momento en que se obtiene el consentimiento informado. El sujeto ha dado su consentimiento antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio y está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio.
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m², inclusive en la selección, y con un peso mínimo de 50 kg
3. La voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo debe estar de acuerdo en usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante la participación en el estudio hasta 90 días después de la administración de la dosis.
4. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
5. Enfermedad de células falciformes (SCD) confirmada en el momento de la selección (SS y S/β⁰) mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
6. HbF ≤20% de la hemoglobina total (Hb) en la selección por HPLC
7. SCD caracterizada por ambos de los siguientes: (a) Hemoglobina total entre 5,5 y 10,5 g/dL en la selección; (b) 0-6 episodios de crisis vasooclusiva (COV) durante los 12 meses anteriores a la selección (COV se define como crisis de dolor (definidas como un inicio agudo de dolor para el cual no hay otra explicación determinada médicamente que no sea la vasooclusión). y que requiere terapia con opioides orales o parenterales o AINE parenterales), así como otras crisis complicadas, como síndrome torácico agudo (SCA), priapismo y secuestro hepático o esplénico).
8. El sujeto debe cumplir con los dos valores de laboratorio siguientes en la selección: (a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5/ × 10⁹/L; (b) Plaquetas ≥80 × 10⁹/L
9. Recuento absoluto de reticulocitos en la selección superior a 100 × 10⁹/L

Criterios de exclusión: Sujetos con enfermedad de células falciformes

1. Cirugía mayor, hospitalización, infección, sangrado significativo, accidente cerebrovascular o convulsiones, o transfusión dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio hasta la conclusión del período de seguimiento del estudio; cirugía electiva planificada para el período de tiempo del ensayo.
2. Complicación de células falciformes que requiere hospitalización en los últimos 14 días o > 6 VOC totales en los últimos 12 meses que requieren hospitalización.
3. Uso de opioides y/u opiáceos (a menos que se usen para el control del dolor crónico), anticoagulantes o medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o la necesidad anticipada de cualquiera de estos agentes durante el estudio. (Se pueden administrar analgésicos para el control del dolor crónico o eventos COV que ocurran durante el estudio a discreción del investigador).
4. Uso de voxelotor o hidroxiurea dentro de los 60 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
5. Participación en cualquier otro estudio de tratamiento de investigación en los últimos 60 días.
6. Antecedentes de trasplante de médula ósea o trasplante de células madre humanas o terapias génicas.
7. Vacunación (incluida contra COVID-19) en los 14 días anteriores.
8. Prueba positiva para COVID-19 antes de la admisión al sitio de estudio, según lo exijan las reglamentaciones locales.
9. Anormalidades significativas en las pruebas bioquímicas hepáticas que, en opinión del investigador, están fuera del rango típico observado con SCD. Los sujetos potenciales deben ser excluidos si la alanina aminotransferasa (ALT) o la aspartato transaminasa (AST) ≥3 × LSN o la albúmina <2,0 mg/dL o la bilirrubina directa (conjugada) ≥1,5 mg/dL o el tiempo de protrombina/relación normalizada internacional > 1,5 LSN .
10. Sujetos con enfermedad renal en etapa terminal definida como tasa de filtración glomerular <10 ml/min/1,73 m², usando fórmula de Schwartz o creatinina sérica >1.2 mg/dL y aclaramiento de creatinina calculado <30 mL/min. Se excluyen los sujetos en diálisis.
11. Sujetos con resultados de laboratorio anormales indicativos de cualquier enfermedad médica importante que, en opinión del investigador, impediría la participación del sujeto en el estudio o podría dificultar la interpretación de las evaluaciones programadas. Las evaluaciones de laboratorio de detección pueden repetirse hasta dos veces a discreción del investigador.
12. Sujetos en tratamiento con agentes antirretrovirales (como didanosina y estavudina).
13. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, de manera que los sujetos están actualmente en tratamiento o recibirán tratamiento durante el ensayo
14. Sujetos que reciben transfusiones programadas regularmente para reducir los niveles de HbS.
15. Trastorno por uso de sustancias diagnosticado clínicamente por alcohol u otras drogas ilícitas de abuso. La prueba de drogas en orina positiva en la selección o el día de la admisión para sustancias que no sean marihuana u opioides / opiáceos recetados para el control del dolor crónico es excluyente.
16. Hembra gestante o lactante; o mujer en edad fértil que no puede o no quiere cumplir con el control de la natalidad o la abstinencia durante el curso del estudio.
17. Enfermedad febril en los 7 días anteriores a la visita inicial.
18. El sujeto es personal del sitio de investigación o miembro de su familia inmediata (cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico o legalmente adoptado).
19. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca-método de Frederica (QTcF) >450 mseg en hombres y >470 mseg en mujeres.