Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di FTX-6058

Criteri di inclusione: soggetti sani

1. Soggetti maschi/femmine sani, di età compresa tra 18 e 55 anni, inclusi allo screening.
2. Buona salute, basata sull'opinione dello sperimentatore e sui risultati dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei segni vitali, dell'ECG e dei profili di laboratorio sia del sangue che delle urine allo screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m², compreso allo screening, e con un peso minimo di 50 kg.
4. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo ad accettare di utilizzare due efficaci mezzi di contraccezione durante la partecipazione allo studio fino a 90 giorni dopo la somministrazione della dose.
5. Consenso informato scritto firmato e datato.
6. Disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio.
7. Femmine con ematocrito >35% e <45% o emoglobina >11,7/dL e <15,5/dL e maschi con ematocrito >38,5% e <50% o emoglobina >13,2/dL e <17,1/dL.

Criteri di esclusione: soggetti sani

1. - Anamnesi di qualsiasi malattia o condizione clinica che, secondo l'opinione dello sperimentatore/sub-ricercatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al soggetto. Ciò può includere, ma non è limitato a, anamnesi o presenza di condizioni gastrointestinali tra cui morbo di Crohn, colite ulcerosa, frequenti episodi di diarrea o sindrome dell'intestino irritabile; anamnesi di allergie rilevanti a farmaci o alimenti; storia di malattia cardiovascolare o del sistema nervoso centrale; anamnesi o presenza di patologia clinicamente significativa; storia clinicamente significativa di malattia mentale; malignità attiva concomitante; e storia di cancro, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule squamose, del carcinoma della pelle a cellule basali e del carcinoma cervicale allo stadio 0 in situ (tutti e 3 senza recidiva negli ultimi 5 anni).
2. Storia di malattia febbrile entro 1 settimana prima della visita di riferimento.
3. Storia acuta o cronica di malattia epatica o alanina aminotransferasi in corso ≥ 2 × ULN o bilirubina totale> 1,5 × ULN allo screening (Nota: i soggetti con sindrome di Gilbert possono iscriversi allo studio).
4. Compromissione renale nota (definita come velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 mq).
5. Screening positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) o gli anticorpi contro i virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (HIV1/HIV2 Abs) allo screening.
6. Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia, colecistectomia o altri interventi chirurgici del tratto gastrointestinale, eccetto l'appendicectomia).
7. ECG standard a 12 derivazioni che allo screening mostra QTcF >450 msec per soggetti di sesso maschile e QTcF >470 msec per soggetti di sesso femminile. Se il QTcF supera i 450 msec per i maschi o i 470 msec per le femmine, l'ECG verrà ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.
8. Storia di aritmie cardiache che richiedono trattamenti antiaritmici o storia o evidenza di ECG anormali che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, precluderebbero la partecipazione del soggetto allo studio.
9. Donazione di sangue o di emoderivati ​​(ad es. plasma/siero) (di circa 1 pinta [500 ml] o più) o qualsiasi significativa perdita di sangue nelle 8 settimane precedenti lo screening o l'intenzione di donare sangue o emoderivati ​​durante lo studio come determinato da l'investigatore.
10. Storia di abuso di sostanze che creano dipendenza come abuso di droghe o uso regolare di sedativi, ipnotici, tranquillanti o qualsiasi altro agente di dipendenza nei 6 mesi precedenti lo screening.
11. Storia del consumo regolare di alcol nei 6 mesi precedenti lo screening definito come: (a) Un'assunzione settimanale media superiore a 21 unità. Un'unità equivale a un bicchiere da 285 ml di birra a piena gradazione o 425 ml di birra leggera o 1 misurino (30 ml) di alcolici o 1 bicchiere (100 ml) di vino.
12. Anamnesi che dimostra un eccesso di consumo di xantina o caffeina (più di 8 tazze di caffè o equivalente al giorno).
13. Uso di un altro prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo), o secondo le normative locali, o partecipazione corrente a uno studio prospettico con un prodotto sperimentale o dispositivo medico.
14. Uso di qualsiasi farmaco (prescrizione o da banco [OTC]) entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, o uso di integratori a base di erbe, integratori alimentari o multivitaminici entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio o meno di 5 emivite (a seconda di quale è più lungo), ad eccezione del paracetamolo (fino a 3 g/die). Altre eccezioni saranno fatte solo se il razionale è chiaramente documentato dallo sperimentatore (a) Nota: qualsiasi vaccinazione, incluso il vaccino COVID-19, non può essere somministrato entro 14 giorni prima della dose iniziale del farmaco in studio fino alla fine della partecipazione allo studio.
15. Storia di sensibilità al farmaco in studio o al placebo, o una storia di farmaco o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la loro partecipazione.
16. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza, che sta cercando di rimanere incinta o che sta allattando o soggetto di sesso maschile la cui partner è in stato di gravidanza, sta cercando di rimanere incinta o sta allattando.
17. Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace.
18. Risultati di laboratorio anormali indicativi di qualsiasi malattia medica significativa che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio allo screening o prima della prima dose.
19. Soggetto, o parente stretto del soggetto, è lo sperimentatore o un sub-ricercatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale direttamente coinvolto nella conduzione dello studio in quel sito.
20. Test positivo per droghe d'abuso allo screening o al basale.
21. Test positivo per COVID-19 prima dell'ammissione al centro dello studio, come richiesto dalle normative locali.
22. Il soggetto fuma sigarette (o equivalenti) e/o ha utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti lo screening. (a) Nota: il test della cotinina non è richiesto per protocollo ma può essere eseguito a discrezione dello sperimentatore per confermare lo stato di non fumatore.
23. Consumo di qualsiasi alcol entro il periodo di 48 ore prima della somministrazione del farmaco in studio.
24. Piani per il ricovero, la chirurgia o altre procedure importanti durante la durata dello studio o tra lo screening e il basale.
25. Solo parte D: qualsiasi controindicazione all'uso del midazolam.

Criteri di inclusione: soggetti con anemia falciforme

1. Il soggetto ha un'età compresa tra 18 e 55 anni al momento in cui viene ottenuto il consenso informato. - Il soggetto ha fornito il consenso prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio ed è disposto e in grado di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio.
2. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m², compreso allo screening, e con un peso minimo di 50 kg
3. La disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare 2 efficaci mezzi di contraccezione durante la partecipazione allo studio fino a 90 giorni dopo la somministrazione della dose.
4. Consenso informato scritto firmato e datato.
5. Anemia falciforme confermata (SCD) al momento dello screening (SS e S/β⁰) mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC).
6. HbF ≤20% dell'emoglobina totale (Hb) allo screening mediante HPLC
7. MCI caratterizzata da entrambi i seguenti: (a) Emoglobina totale tra 5,5 e 10,5 g/dL allo screening; (b) 0-6 episodi di crisi vaso-occlusive (VOC) nei 12 mesi precedenti lo screening (VOC è definito come crisi dolorose (definite come un'insorgenza acuta di dolore per la quale non vi è altra spiegazione determinata dal punto di vista medico oltre alla vaso-occlusione e che richiede una terapia con oppioidi per via orale o parenterale o FANS per via parenterale) così come altre crisi complicate, come la sindrome toracica acuta (SCA), il priapismo e il sequestro epatico o splenico).
8. Il soggetto deve soddisfare entrambi i seguenti valori di laboratorio allo screening: (a) Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5/ × 10⁹/L; (b) Piastrine ≥80 × 10⁹/L
9. Conta assoluta dei reticolociti allo screening superiore a 100 × 10⁹/L

Criteri di esclusione: soggetti con anemia falciforme

1. Chirurgia maggiore, ricovero in ospedale, infezione, sanguinamento significativo, incidente cerebrovascolare o convulsioni o trasfusione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio fino alla conclusione del periodo di follow-up dello studio; chirurgia elettiva pianificata per il periodo di tempo del processo.
2. Complicazione da anemia falciforme che ha richiesto il ricovero negli ultimi 14 giorni o > 6 COV totali negli ultimi 12 mesi che hanno richiesto il ricovero in ospedale.
3. Uso di oppioidi e/o oppiacei (a meno che non siano utilizzati per la gestione del dolore cronico), anticoagulanti o farmaci che inducono o inibiscono il CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o necessità anticipata di uno qualsiasi di questi agenti durante lo studio. (Gli antidolorifici per la gestione del dolore cronico o gli eventi VOC che si verificano durante lo studio possono essere somministrati a discrezione dello sperimentatore.)
4. Uso di voxelotor o idrossiurea entro 60 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
5. - Partecipazione a qualsiasi altro studio di trattamento sperimentale negli ultimi 60 giorni.
6. Storia di trapianto di midollo osseo o trapianto di cellule staminali umane o terapie geniche.
7. Vaccinazione (anche contro COVID-19) nei 14 giorni precedenti.
8. Test positivo per COVID-19 prima dell'ammissione al centro dello studio, come richiesto dalle normative locali.
9. Anomalie significative nei test biochimici epatici che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono al di fuori dell'intervallo tipico visto con SCD. I potenziali soggetti devono essere esclusi se alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) ≥3× ULN o albumina <2,0 mg/dL o bilirubina diretta (coniugata) ≥1,5 mg/dL o tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato > 1,5 ULN .
10. Soggetti con malattia renale allo stadio terminale definita come velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min/1,73 m², utilizzando la formula di Schwartz o la creatinina sierica >1,2 mg/dL e la clearance della creatinina calcolata <30 mL/min. Sono esclusi i soggetti in dialisi.
11. - Soggetti con risultati di laboratorio anormali indicativi di qualsiasi malattia medica significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio o potenzialmente oscurerebbe l'interpretazione delle valutazioni programmate. Le valutazioni di laboratorio di screening possono essere ripetute fino a due volte a discrezione dello sperimentatore.
12. Soggetti in trattamento con agenti antiretrovirali (come didanosina e stavudina).
13. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C tale che i soggetti siano attualmente in terapia o saranno sottoposti a terapia durante lo studio
14. Soggetti che ricevono trasfusioni programmate regolarmente per ridurre i livelli di HbS.
15. Disturbo da uso di sostanze clinicamente diagnosticato per abuso di alcol o altre droghe illecite. Lo screening antidroga nelle urine positivo allo screening o il giorno del ricovero per sostanze diverse dalla marijuana o oppioidi/oppiacei prescritti per la gestione del dolore cronico è escluso.
16. Femmina incinta o in allattamento; o donna in età fertile incapace o non disposta a rispettare il controllo delle nascite o l'astinenza durante il corso dello studio.
17. Malattia febbrile nei 7 giorni precedenti la visita di riferimento.
18. Il soggetto è il personale del sito investigativo o un membro della sua famiglia immediata (coniuge, genitore, figlio o fratello sia biologico che legalmente adottato).
19. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca-metodo di Frederica (QTcF) >450 msec maschi e >470 msec femmine.