Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af FTX-6058

Inklusionskriterier: Sunde forsøgspersoner

1. Raske mandlige/kvindelige forsøgspersoner, 18 til 55 år, inklusive ved screening.
2. Godt helbred, baseret på undersøgelsens udtalelse og resultaterne af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG og laboratorieprofiler af både blod og urin ved screening.
3. Body mass index (BMI) mellem 18 og 32 kg/m², inklusive ved screening, og med en minimumsvægt på 50 kg.
4. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale er villige til at acceptere at bruge to effektive præventionsmidler under hele forsøgsdeltagelsen indtil 90 dage efter dosisadministration.
5. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
6. Villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.
7. Kvinder med hæmatokrit >35% og <45% eller hæmoglobin >11,7/dL og <15,5/dL og mænd med hæmatokrit >38,5% og <50% eller hæmoglobin >13,2/dL og <17,1/dL.

Eksklusionskriterier: Sunde forsøgspersoner

1. Anamnese med enhver sygdom eller en hvilken som helst klinisk tilstand, der efter investigator/sub-investigator kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved indgivelse af forsøgslægemiddel til forsøgspersonen. Dette kan omfatte, men er ikke begrænset til, historie eller tilstedeværelse af gastrointestinale tilstande, herunder Crohns sygdom, colitis ulcerosa, hyppige episoder med diarré eller irritabel tyktarm; historie med relevant lægemiddel- eller fødevareallergi; historie med kardiovaskulær eller centralnervesystemsygdom; historie eller tilstedeværelse af klinisk signifikant patologi; klinisk signifikant historie med mental sygdom; samtidig aktiv malignitet; og anamnese med cancer, bortset fra planocellulær hudcancer, basalcellehudkræft og stadium 0 cervikal carcinom in situ (alle 3 uden gentagelse i de sidste 5 år).
2. Anamnese med febersygdom inden for 1 uge før baseline-besøget.
3. Akut eller kronisk anamnese med leversygdom eller aktuel alaninaminotransferase ≥ 2 × ULN eller total bilirubin >1,5 × ULN ved screening (Bemærk: Forsøgspersoner med Gilberts syndrom har tilladelse til at deltage i forsøget).
4. Kendt nedsat nyrefunktion (defineret som glomerulær filtrationshastighed på <60 ml/min/1,73) m²).
5. Positiv screening for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof eller antistoffer mod human immundefekt virus 1 og 2 (HIV1/HIV2 Abs) ved screening.
6. Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi, kolecystektomi eller anden mave-tarmkanalkirurgi, undtagen blindtarmsoperation).
7. Standard 12-aflednings-EKG, der viser QTcF >450 msek for mandlige forsøgspersoner og QTcF >470 msek for kvindelige forsøgspersoner ved screening. Hvis QTcF overstiger 450 msek for mænd eller 470 msek for kvinder, vil EKG'et blive gentaget 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTcF-værdier vil blive brugt til at bestemme forsøgspersonens egnethed.
8. Anamnese med hjerterytmeforstyrrelser, der kræver antiarytmibehandling(er) eller anamnese eller tegn på unormale EKG'er, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening ville udelukke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.
9. Blod- eller blodproduktdonation (f.eks. plasma/serum) donation (på ca. 1 pint [500 ml] eller mere) eller ethvert signifikant tab af blod inden for 8 uger før screening eller intention om at donere blod eller blodprodukter under undersøgelsen som bestemt af efterforskeren.
10. Anamnese med misbrug af vanedannende stoffer såsom stofmisbrug, eller regelmæssig bruger af beroligende midler, hypnotika, beroligende midler eller ethvert andet vanedannende middel inden for 6 måneder før screening.
11. Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder før screening defineret som: (a) Et gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end 21 enheder. En enhed svarer til et 285 ml glas øl i fuld styrke eller 425 ml let øl eller 1 (30 ml) mål spiritus eller 1 glas (100 ml) vin.
12. Historie med påvisning af et overskud af xanthin eller koffeinforbrug (mere end 8 kopper kaffe eller tilsvarende pr. dag).
13. Brug af et andet forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller i henhold til lokale regler, eller aktuelt deltagelse i en prospektiv undersøgelse med et forsøgsprodukt eller medicinsk udstyr.
14. Brug af enhver medicin (receptpligtig eller håndkøbsmedicin [OTC]) inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet eller brug af naturlægemidler, kosttilskud eller multivitaminer inden for 7 dage efter administration af studielægemidlet eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad er længere), med undtagelse af paracetamol (op til 3 g/dag). Andre undtagelser vil kun blive gjort, hvis begrundelsen er klart dokumenteret af investigator (a) Bemærk: Enhver vaccination, inklusive COVID-19-vaccine, kan ikke administreres inden for 14 dage før den indledende dosis af forsøgslægemidlet indtil slutningen af ​​undersøgelsesdeltagelsen.
15. Anamnese med følsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller placebo, eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
16. Kvinde, der er gravid, forsøger at blive gravid, eller ammer, eller en mand, hvis partner er gravid, forsøger at blive gravid eller ammer.
17. Forsøgspersonen er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig.
18. Unormale laboratorieresultater, der indikerer enhver væsentlig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen ved screening eller før første dosis.
19. Forsøgspersonen eller nære slægtninge til forsøgspersonen er investigatoren eller en sub-investigator, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen på det pågældende sted.
20. Positiv test for misbrugsstoffer ved screening eller baseline.
21. Positiv test for COVID-19 før optagelse på studiestedet, som krævet i henhold til lokale regler.
22. Forsøgsperson ryger cigaretter (eller tilsvarende) og/eller har brugt nikotinbaserede produkter inden for 3 måneder før screening. (a) Bemærk: Kotinintest er ikke påkrævet pr. protokol, men kan udføres efter investigators skøn for at bekræfte ikke-ryger-status.
23. Indtagelse af alkohol inden for 48-timersperioden forud for administration af studiemedicin.
24. Planer for hospitalsindlæggelse, operation eller andre større procedurer i løbet af undersøgelsens varighed eller mellem screening og baseline.
25. Kun del D: Enhver kontraindikation for brugen af ​​midazolam.

Inklusionskriterier: Siglcellesygdomme

1. Forsøgspersonen er 18 til 55 år på det tidspunkt, hvor informeret samtykke indhentes. Forsøgspersonen har givet samtykke, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer, og er villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne og begrænsningerne.
2. Body mass index (BMI) mellem 18 og 32 kg/m², inklusive ved screening, og med en minimumsvægt på 50 kg
3. Reproduktionspotentiale mænds og kvinders villighed skal acceptere at bruge 2 effektive præventionsmidler under hele forsøgsdeltagelsen indtil 90 dage efter dosisadministration.
4. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
5. Bekræftet seglcellesygdom (SCD) på tidspunktet for screening (SS og S/β⁰) ved højtydende væskekromatografi (HPLC).
6. HbF ≤20 % af total hæmoglobin (Hb) ved screening ved HPLC
7. SCD karakteriseret ved begge af følgende: (a) Total hæmoglobin mellem 5,5 og 10,5 g/dL ved screening; (b) 0-6 vaso-okklusiv krise (VOC) episoder i løbet af de 12 måneder forud for screening (VOC er defineret som smertekriser (defineret som en akut opstået smerte, som der ikke er nogen anden medicinsk bestemt forklaring på end vaso-okklusion) og som kræver terapi med orale eller parenterale opioider eller parenterale NSAID'er) såvel som andre komplicerede kriser, såsom akut brystsyndrom (ACS), priapisme og hepatisk eller miltsekvestrering.).
8. Forsøgsperson skal opfylde begge følgende laboratorieværdier ved screening: (a) Absolut neutrofiltal ≥1,5/× 10⁹/L; (b) Blodplader ≥80 x 109/L
9. Absolut retikulocyttal ved screening højere end 100 × 109/L

Eksklusionskriterier: Siglcellesygdomme

1. Større operation, hospitalsindlæggelse, infektion, betydelig blødning, cerebrovaskulær ulykke eller krampeanfald eller transfusion inden for 14 dage før studieindskrivning gennem afslutningen af ​​undersøgelsens opfølgningsperiode; elektiv kirurgi planlagt i forsøgsperioden.
2. Seglcellekomplikation, der har krævet hospitalsindlæggelse inden for de seneste 14 dage eller > 6 samlede VOC'er i løbet af de seneste 12 måneder, der har krævet indlæggelse.
3. Brug af opioider og/eller opiater (medmindre det bruges til kronisk smertebehandling), antikoagulantia eller medicin, der inducerer eller hæmmer CYP3A4 inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller forventet behov for nogen af ​​disse midler under undersøgelsen. (Smertemedicin til kronisk smertebehandling eller VOC-hændelser, der forekommer under undersøgelsen, kan administreres efter investigatorens skøn).
4. Brug af voxelotor eller hydroxyurinstof inden for 60 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
5. Deltagelse i andre undersøgende behandlingsundersøgelser inden for de seneste 60 dage.
6. Anamnese med knoglemarvstransplantation eller human stamcelletransplantation eller genterapi.
7. Vaccination (inklusive mod COVID-19) inden for de foregående 14 dage.
8. Positiv test for COVID-19 før optagelse på studiestedet, som krævet i henhold til lokale regler.
9. Væsentlige abnormiteter i leverbiokemiske tests, som efter investigatoren er uden for det typiske område, der ses ved SCD. Potentielle forsøgspersoner skal udelukkes, hvis alaninaminotransferase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) ≥3× ULN eller albumin <2,0 mg/dL eller direkte (konjugeret) bilirubin ≥1,5 mg/dL eller protrombintid/internationalt normaliseret forhold > 1,5 ULN .
10. Personer med nyresygdom i slutstadiet defineret som glomerulær filtrationshastighed <10 ml/min/1,73 m², ved brug af Schwartz formel eller serumkreatinin >1,2 mg/dL og beregnet kreatininclearance <30 ml/min. Personer i dialyse er udelukket.
11. Forsøgspersoner med unormale laboratorieresultater, der indikerer enhver væsentlig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller potentielt sløre fortolkningen af ​​de planlagte vurderinger. Screeninglaboratorievurderinger kan gentages op til to gange efter investigators skøn.
12. Personer, der behandles med antiretrovirale midler (såsom didanosin og stavudin).
13. Infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C, således at forsøgspersoner i øjeblikket er i behandling eller vil blive sat i behandling under forsøget
14. Forsøgspersoner, der modtager regelmæssige planlagte transfusioner for at reducere niveauet af HbS.
15. Klinisk diagnosticeret stofmisbrugsforstyrrelse for alkohol eller andre ulovlige stoffer. Positiv urinmedicinsk screening ved screening eller på indlæggelsesdagen for andre stoffer end marihuana eller ordinerede opioider/opiater til kronisk smertebehandling er udelukkende.
16. gravid eller ammende kvinde; eller kvinde i den fødedygtige alder, der ikke er i stand til eller uvillig til at overholde prævention eller afholdenhed i løbet af undersøgelsen.
17. Febril sygdom i de 7 dage før baseline besøg.
18. Emnet er personale på undersøgelsesstedet eller medlem af deres nærmeste familie (ægtefælle, forælder, barn eller søskende, uanset om de er biologiske eller lovligt adopterede).
19. Pulskorrigeret QT-interval-Fredericas metode (QTcF) >450 msek mand og >470 msek kvinde.