Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka FTX-6058

Kryteria włączenia: zdrowe osoby

1. Zdrowi mężczyźni/kobiety w wieku od 18 do 55 lat, włącznie z badaniem przesiewowym.
2. Dobry stan zdrowia, w oparciu o opinię badacza i wyniki wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, EKG i profili laboratoryjnych zarówno krwi, jak i moczu podczas badania przesiewowego.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 32 kg/m², włącznie z badaniem przesiewowym, przy minimalnej wadze 50 kg.
4. Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym do wyrażenia zgody na stosowanie dwóch skutecznych środków antykoncepcji przez cały czas udziału w badaniu do 90 dni po podaniu dawki.
5. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
6. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.
7. Kobiety z hematokrytem >35% i <45% lub hemoglobina >11,7/dl i <15,5/dl oraz mężczyźni z hematokrytem >38,5% i <50% lub hemoglobina >13,2/dl i <17,1/dl.

Kryteria wykluczenia: osoby zdrowe

1. Historia jakiejkolwiek choroby lub jakiegokolwiek stanu klinicznego, który w opinii badacza/badacza pomocniczego może zakłócić wyniki badania lub stanowić dodatkowe ryzyko przy podawaniu badanemu leku uczestnikowi. Może to obejmować, ale nie wyłącznie, historię lub obecność chorób żołądkowo-jelitowych, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, częstych epizodów biegunki lub zespołu jelita drażliwego; historia odpowiednich alergii na leki lub pokarmy; historia chorób sercowo-naczyniowych lub ośrodkowego układu nerwowego; historia lub obecność klinicznie istotnej patologii; klinicznie istotna historia chorób psychicznych; współistniejąca aktywna choroba nowotworowa; i historia raka, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego skóry i raka szyjki macicy w stadium 0 in situ (wszystkie 3 bez nawrotu w ciągu ostatnich 5 lat).
2. Historia choroby przebiegającej z gorączką w ciągu 1 tygodnia przed wizytą wyjściową.
3. Ostra lub przewlekła choroba wątroby w wywiadzie lub obecne stężenie aminotransferazy alaninowej ≥ 2 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN podczas badania przesiewowego (Uwaga: osoby z zespołem Gilberta mogą zostać włączone do badania).
4. Znana niewydolność nerek (zdefiniowana jako wskaźnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m²).
5. Pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub przeciwciał przeciwko ludzkim wirusom niedoboru odporności 1 i 2 (HIV1/HIV2 Abs) podczas badania przesiewowego.
6. Każdy stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wycięcie żołądka, cholecystektomia lub inny zabieg chirurgiczny przewodu pokarmowego, z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego).
7. Standardowe 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące QTcF >450 ms dla mężczyzn i QTcF >470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego. Jeśli QTcF przekroczy 450 ms dla mężczyzn lub 470 ms dla kobiet, EKG zostanie powtórzone jeszcze 2 razy, a średnia z 3 wartości QTcF zostanie wykorzystana do określenia uprawnień pacjenta.
8. Historia zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia przeciwarytmicznego lub historia lub dowód nieprawidłowych zapisów EKG, które w opinii badacza lub monitora medycznego wykluczałyby udział uczestnika w badaniu.
9. Oddanie krwi lub produktów krwiopochodnych (np. osocza/surowicy) (około 500 ml [1 pinta] lub więcej) lub jakakolwiek znacząca utrata krwi w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub zamiarem oddania krwi lub produktów krwiopochodnych podczas badania, zgodnie z ustaleniami śledczy.
10. Historia nadużywania substancji uzależniających, takich jak nadużywanie narkotyków, lub regularne stosowanie środków uspokajających, nasennych, uspokajających lub innych środków uzależniających w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
11. Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym zdefiniowana jako: (a) Średnie tygodniowe spożycie większe niż 21 jednostek. Jedna jednostka odpowiada 285 ml szklanki piwa pełnowartościowego lub 425 ml jasnego piwa lub 1 (30 ml) miarki spirytusu lub 1 kieliszkowi (100 ml) wina.
12. Historia wykazania nadmiernego spożycia ksantyny lub kofeiny (więcej niż 8 filiżanek kawy lub ekwiwalentu dziennie).
13. Stosowanie innego badanego produktu w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub zgodnie z lokalnymi przepisami, lub branie udziału w prospektywnym badaniu badanego produktu lub wyrobu medycznego.
14. Stosowanie jakichkolwiek leków (na receptę lub dostępnych bez recepty [OTC]) w ciągu 14 dni od podania badanego leku lub stosowanie suplementów ziołowych, suplementów diety lub multiwitamin w ciągu 7 dni od podania badanego leku lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest dłuższy), z wyjątkiem paracetamolu (do 3 g/dobę). Inne wyjątki zostaną wprowadzone tylko wtedy, gdy badacz wyraźnie udokumentował uzasadnienie (a) Uwaga: żadne szczepienie, w tym szczepionka przeciwko COVID-19, nie może być podane w ciągu 14 dni przed początkową dawką badanego leku do końca udziału w badaniu.
15. Historia wrażliwości na badany lek lub placebo lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
16. Kobieta, która jest w ciąży, próbuje zajść w ciążę lub karmi piersią, lub mężczyzna, którego partner jest w ciąży, próbuje zajść w ciążę lub karmi piersią.
17. Podmiot jest ubezwłasnowolniony psychicznie lub prawnie.
18. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na jakąkolwiek istotną chorobę medyczną, która w opinii badacza wykluczałaby udział uczestnika w badaniu podczas badania przesiewowego lub przed podaniem pierwszej dawki.
19. Uczestnik lub bliski krewny uczestnika jest badaczem lub badaczem pomocniczym, asystentem naukowym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym personelem bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania w tym ośrodku.
20. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
21. Pozytywny wynik testu na obecność COVID-19 przed przyjęciem do ośrodka badawczego, zgodnie z lokalnymi przepisami.
22. Badany pali papierosy (lub ich odpowiedniki) i/lub stosował produkty na bazie nikotyny w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. (a) Uwaga: Test kotyniny nie jest wymagany zgodnie z protokołem, ale może być wykonany według uznania Badacza w celu potwierdzenia statusu osoby niepalącej.
23. Spożycie jakiegokolwiek alkoholu w ciągu 48 godzin przed podaniem badanego leku.
24. Plany hospitalizacji, operacji lub innych poważnych procedur podczas trwania badania lub między badaniem przesiewowym a punktem wyjściowym.
25. Tylko część D: Wszelkie przeciwwskazania do stosowania midazolamu.

Kryteria włączenia: Pacjenci z anemią sierpowatokrwinkową

1. Uczestnik ma od 18 do 55 lat w momencie uzyskania świadomej zgody. Uczestnik wyraził zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania procedur i ograniczeń badania.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 32 kg/m², włącznie z badaniem przesiewowym, przy minimalnej wadze 50 kg
3. Chęć mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych środków antykoncepcji przez cały czas udziału w badaniu do 90 dni po podaniu dawki.
4. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
5. Potwierdzona niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) w czasie badania przesiewowego (SS i S/β⁰) za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
6. HbF ≤20% całkowitej hemoglobiny (Hb) podczas badania przesiewowego metodą HPLC
7. SCD charakteryzujące się obydwoma następującymi cechami: (a) Hemoglobina całkowita między 5,5 a 10,5 g/dl podczas badania przesiewowego; (b) 0-6 epizodów przełomu naczyniowo-okluzyjnego (VOC) w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (VOC definiuje się jako kryzysy bólowe (zdefiniowane jako ostry początek bólu, dla którego nie ma innego medycznie określonego wyjaśnienia niż zamknięcie naczyń i która wymaga leczenia doustnymi lub pozajelitowymi opioidami lub pozajelitowymi NLPZ), jak również inne skomplikowane kryzysy, takie jak zespół ostrej klatki piersiowej (ACS), priapizm i sekwestracja wątroby lub śledziony).
8. Uczestnik musi podczas badania przesiewowego osiągnąć oba następujące wartości laboratoryjne: (a) Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5/ × 10⁹/l; (b) Płytki krwi ≥80 × 10⁹/l
9. Bezwzględna liczba retikulocytów podczas badania przesiewowego wyższa niż 100 × 10⁹/l

Kryteria wykluczenia: osoby z anemią sierpowatokrwinkową

1. Poważny zabieg chirurgiczny, hospitalizacja, infekcja, znaczne krwawienie, incydent naczyniowo-mózgowy lub napad padaczkowy lub transfuzja w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania do końca okresu obserwacji; planowa operacja zaplanowana na czas trwania badania.
2. Powikłanie anemii sierpowatej wymagające hospitalizacji w ciągu ostatnich 14 dni lub > 6 LZO ogółem w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagające hospitalizacji.
3. Stosowanie opioidów i/lub opiatów (o ile nie są stosowane w leczeniu przewlekłego bólu), antykoagulantów lub leków, które indukują lub hamują CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub przewidywanym zapotrzebowaniem na którykolwiek z tych środków podczas badania. (Leki przeciwbólowe stosowane w leczeniu bólu przewlekłego lub zdarzenia VOC występujące podczas badania mogą być podawane według uznania badacza).
4. Stosowanie wokselotoru lub hydroksymocznika w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem badania leku.
5. Uczestnictwo w jakichkolwiek innych badawczych badaniach leczenia w ciągu ostatnich 60 dni.
6. Historia przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu ludzkich komórek macierzystych lub terapii genowych.
7. Szczepienia (w tym przeciwko COVID-19) w ciągu ostatnich 14 dni.
8. Pozytywny wynik testu na obecność COVID-19 przed przyjęciem do ośrodka badawczego, zgodnie z lokalnymi przepisami.
9. Znaczące nieprawidłowości w testach biochemicznych wątroby, które w opinii badacza wykraczają poza typowy zakres obserwowany w przypadku SCD. Potencjalnych pacjentów należy wykluczyć, jeśli aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) lub transaminazy asparaginianowej (AST) ≥3 × GGN lub albumina <2,0 mg/dl lub bilirubina bezpośrednia (skoniugowana) ≥1,5 mg/dl lub czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany > 1,5 GGN .
10. Osoby ze schyłkową niewydolnością nerek zdefiniowaną jako wskaźnik przesączania kłębuszkowego <10 ml/min/1,73 m², stosując wzór Schwartza lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,2 mg/dl i obliczony klirens kreatyniny <30 ml/min. Pacjenci dializowani są wykluczeni.
11. Osoby z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych wskazującymi na jakąkolwiek istotną chorobę medyczną, która w opinii badacza wykluczałaby udział osoby badanej w badaniu lub potencjalnie utrudniałaby interpretację zaplanowanych ocen. Przesiewowe oceny laboratoryjne mogą być powtarzane maksymalnie dwukrotnie według uznania badacza.
12. Pacjenci leczeni lekami przeciwretrowirusowymi (takimi jak dydanozyna i stawudyna).
13. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C, takie, że pacjenci są obecnie w trakcie terapii lub zostaną skierowani na terapię podczas badania
14. Osoby otrzymujące regularnie zaplanowane transfuzje w celu obniżenia poziomu HbS.
15. Klinicznie zdiagnozowane zaburzenie związane z nadużywaniem alkoholu lub innych nielegalnych narkotyków. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego lub w dniu przyjęcia na obecność substancji innych niż marihuana lub przepisane opioidy/opiaty stosowane w leczeniu bólu przewlekłego jest wykluczający.
16. Kobieta w ciąży lub karmiąca; lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie mogą lub nie chcą stosować się do antykoncepcji lub abstynencji w trakcie badania.
17. Choroba przebiegająca z gorączką w ciągu 7 dni przed wizytą wyjściową.
18. Podmiotem jest personel ośrodka dochodzeniowego lub członek jego najbliższej rodziny (małżonek, rodzic, dziecko lub rodzeństwo biologiczne lub prawnie adoptowane).
19. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca – metoda Frederiki (QTcF) >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet.