FTX-6058:n turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka

Osallistumiskriteerit: Terveet kohteet

1. Terveet mies/naiset, 18-55-vuotiaat, mukaan lukien seulonnassa.
2. Hyvä terveys, joka perustuu tutkijan näkemykseen ja sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG:n ja sekä veren että virtsan laboratorioprofiilien tuloksiin seulonnassa.
3. Painoindeksi (BMI) on 18–32 kg/m², seulonnan aikana mukaan lukien, ja vähintään 50 kg.
4. Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten halukkuus suostua käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen ajan 90 päivään asti annoksen antamisesta.
5. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus.
6. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia opiskelumenettelyjä.
7. Naiset, joiden hematokriitti >35 % ja <45 % tai hemoglobiini >11,7/dl ja <15,5/dl ja miehet, joiden hematokriitti >38,5 % ja <50 % tai hemoglobiini >13,2/dl ja <17,1/dl.

Poissulkemiskriteerit: Terveet kohteet

1. Aiempi sairaus tai mikä tahansa kliininen tila, joka tutkijan/osatutkijan näkemyksen mukaan saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskin tutkimuslääkkeen antamisessa koehenkilölle. Tähän voi sisältyä, mutta ei rajoittuen, gastrointestinaalisten sairauksien historia tai esiintyminen, mukaan lukien Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, usein esiintyvät ripulijaksot tai ärtyvän suolen oireyhtymä; asiaankuuluvien lääke- tai ruoka-allergioiden historia; sydän- ja verisuonitauti tai keskushermoston sairaus; kliinisesti merkittävä patologia historia tai olemassaolo; kliinisesti merkittävä mielenterveyden sairaus; samanaikainen aktiivinen pahanlaatuisuus; ja aiemmin sairastanut syöpä, paitsi okasoluinen ihosyöpä, tyvisolu-ihosyöpä ja vaiheen 0 kohdunkaulan karsinooma in situ (kaikki 3 ilman uusiutumista viimeisten 5 vuoden aikana).
2. Kuumesairaus 1 viikon sisällä ennen peruskäyntiä.
3. Akuutti tai krooninen maksasairaus tai nykyinen alaniiniaminotransferaasi ≥ 2 × ULN tai kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN seulonnassa (Huomaa: Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voivat ilmoittautua tutkimukseen).
4. Tunnettu munuaisten vajaatoiminta (määritelty glomerulussuodatusnopeudeksi <60 ml/min/1,73 m²).
5. Positiivinen seulonta hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle tai ihmisen immuunikatovirusten 1 ja 2 vasta-aineille (HIV1/HIV2 Abs) seulonnassa.
6. Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto, kolekystektomia tai muu maha-suolikanavan leikkaus, paitsi umpilisäkkeen poisto).
7. Normaali 12-kytkentäinen EKG, joka osoitti seulonnassa QTcF:n >450 ms miehillä ja QTcF >470 ms naishenkilöillä. Jos QTcF ylittää 450 ms miehillä tai 470 ms naisilla, EKG toistetaan vielä 2 kertaa, ja kolmen QTcF-arvon keskiarvoa käytetään tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.
8. Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriön vastaisia ​​hoitoja, tai anamneesi tai näyttöä epänormaalista EKG:stä, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan estäisi koehenkilön osallistumisen tutkimukseen.
9. Veren tai verituotteiden (esim. plasman/seerumin) luovutus (noin 1 pint [500 ml] tai enemmän) tai mikä tahansa merkittävä veren menetys 8 viikon aikana ennen seulontaa tai aikomusta luovuttaa verta tai verituotteita tutkimuksen aikana tutkija.
10. Riippuvuutta aiheuttavien aineiden väärinkäyttö, kuten huumeiden väärinkäyttö, tai säännöllinen rauhoittavien lääkkeiden, unilääkkeiden, rauhoittavien aineiden tai muiden riippuvuutta aiheuttavien aineiden käyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
11. Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, joka määritellään seuraavasti: (a) Keskimääräinen viikoittainen saanti yli 21 yksikköä. Yksi yksikkö vastaa 285 ml lasillista täysivoimaista olutta tai 425 ml vaaleaa olutta tai 1 (30 ml) mittaa väkevää alkoholia tai 1 lasillista (100 ml) viiniä.
12. Aiemmat todisteet ksantiinin tai kofeiinin liiallisesta käytöstä (yli 8 kupillista kahvia tai vastaavaa päivässä).
13. Toisen tutkimustuotteen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä tai paikallisten määräysten mukaisesti tai osallistuminen prospektiiviseen tutkimukseen tutkimustuotteen tai lääkinnällisen laitteen kanssa.
14. Minkä tahansa lääkkeen (resepti- tai reseptivapaa [OTC]) käyttö 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta tai kasviperäisten lisäravinteiden, ravintolisien tai monivitamiinivalmisteiden käyttö 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta tai alle 5 puoliintumisajan (kumpi tahansa) on pidempi), parasetamolia lukuun ottamatta (enintään 3 g/vrk). Muita poikkeuksia tehdään vain, jos tutkija on selvästi dokumentoinut perustelut (a) Huomautus: Mitään rokotusta, mukaan lukien COVID-19-rokotetta, ei voida antaa 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen alkuannosta ennen tutkimukseen osallistumisen päättymistä.
15. Aiempi herkkyys tutkimuslääkkeelle tai lumelääkettä kohtaan tai lääkeaine- tai muu allergia, joka on tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan vasta-aiheinen.
16. Naishenkilö, joka on raskaana, yrittää tulla raskaaksi tai imettää tai mies, jonka kumppani on raskaana, yrittää tulla raskaaksi tai imettää.
17. Tutkittava on henkisesti tai laillisesti työkyvytön.
18. Epänormaalit laboratoriotulokset, jotka osoittavat mistä tahansa merkittävästä lääketieteellisestä sairaudesta, joka tutkijan mielestä estäisi potilaan osallistumisen tutkimukseen seulonnassa tai ennen ensimmäistä annosta.
19. Tutkittava tai tutkittavan lähisukulainen on tutkija tai apulaistutkija, tutkimusavustaja, apteekkihenkilökunta, tutkimuskoordinaattori tai muu henkilöstö, joka on suoraan mukana tutkimuksen suorittamisessa kyseisessä paikassa.
20. Positiivinen testi huumeiden väärinkäytölle seulonnassa tai lähtötilanteessa.
21. Positiivinen COVID-19-testi ennen pääsyä tutkimusalueelle paikallisten määräysten mukaisesti.
22. Tutkittava polttaa savukkeita (tai vastaavaa) ja/tai on käyttänyt nikotiinipohjaisia ​​tuotteita 3 kuukauden aikana ennen seulontaa. (a) Huomautus: Kotiniinitestiä ei vaadita protokollaa kohti, mutta se voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan tupakoimattomuuden vahvistamiseksi.
23. Minkä tahansa alkoholin nauttiminen tutkimuslääkkeen antamista edeltäneiden 48 tunnin aikana.
24. Suunnitelmat sairaalahoitoon, leikkaukseen tai muihin merkittäviin toimenpiteisiin tutkimuksen keston aikana tai seulonnan ja lähtötilanteen välillä.
25. Vain osa D: Mitätsolaamin käytön vasta-aiheet.

Sisällyttämiskriteerit: Sirppisolutautipotilaat

1. Tutkittava on tietoisen suostumuksen saamishetkellä 18–55-vuotias. Tutkittava on antanut suostumuksensa ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista ja on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja rajoituksia.
2. Painoindeksi (BMI) välillä 18-32 kg/m², seulonnan aikana mukaan lukien, ja vähintään 50 kg
3. Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimukseen osallistumisen ajan 90 päivään asti annoksen antamisesta.
4. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus.
5. Vahvistettu sirppisolutauti (SCD) seulonnan aikana (SS ja S/β⁰) korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC).
6. HbF ≤ 20 % kokonaishemoglobiinista (Hb) seulottaessa HPLC:llä
7. SCD, jolle on tunnusomaista molemmat seuraavista: (a) Kokonaishemoglobiini välillä 5,5 - 10,5 g/dl seulonnassa; (b) 0–6 vaso-okklusiivista kriisiä (VOC) 12 kuukauden aikana ennen seulontaa (VOC määritellään kipukriiseiksi (määritelty akuutiksi kivuksi, jolle ei ole muuta lääketieteellisesti määritettyä selitystä kuin vaso-okkluusio). ja joka vaatii hoitoa oraalisilla tai parenteraalisilla opioideilla tai parenteraalisilla tulehduskipulääkkeillä) sekä muut monimutkaiset kriisit, kuten akuutti rintasyndrooma (ACS), priapismi ja maksan tai pernan sekvestraatio.).
8. Tutkittavan on täytettävä molemmat seuraavat laboratorioarvot seulonnassa: (a) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5/ × 10⁹/L; (b) Verihiutaleet ≥80 × 10⁹/l
9. Absoluuttinen retikulosyyttimäärä seulonnassa yli 100 × 10⁹/l

Poissulkemiskriteerit: Sirppisolutautipotilaat

1. Suuri leikkaus, sairaalahoito, infektio, merkittävä verenvuoto, aivoverisuonionnettomuus tai kohtaus tai verensiirto 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tutkimuksen seurantajakson loppuun asti; koeajan ajaksi suunniteltu valinnainen leikkaus.
2. Sirppisolukomplikaatio, joka vaati sairaalahoitoa viimeisten 14 päivän aikana tai yli 6 VOC-yhdistettä viimeisten 12 kuukauden aikana ja vaati sairaalahoitoa.
3. Opioidien ja/tai opiaattien (ellei niitä käytetä kroonisen kivun hoitoon), antikoagulanttien tai CYP3A4:ää indusoivien tai inhiboivien lääkkeiden käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jonkin näistä aineista oletettu tarve tutkimuksen aikana. (Tutkijan harkinnan mukaan voidaan antaa kipulääkettä kroonisen kivun hoitoon tai tutkimuksen aikana esiintyviin VOC-tapahtumiin.)
4. Voxelotorin tai hydroksiurean käyttö 60 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
5. Osallistuminen muihin tutkiviin hoitotutkimuksiin viimeisten 60 päivän aikana.
6. Aiempi luuydinsiirto tai ihmisen kantasolusiirto tai geeniterapia.
7. Rokotus (mukaan lukien COVID-19 vastaan) viimeisten 14 päivän aikana.
8. Positiivinen COVID-19-testi ennen pääsyä tutkimusalueelle paikallisten määräysten mukaisesti.
9. Merkittäviä poikkeavuuksia maksan biokemiallisissa testeissä, jotka ovat tutkijan mielestä SCD:n tyypillisen alueen ulkopuolella. Potentiaaliset koehenkilöt on suljettava pois, jos alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattitransaminaasi (AST) ≥3 × ULN tai albumiini <2,0 mg/dl tai suora (konjugoitu) bilirubiini ≥1,5 mg/dl tai protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde > 1,5 ULN .
10. Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, jonka glomerulussuodatusnopeus on < 10 ml/min/1,73 m², käyttäen Schwartzin kaavaa tai seerumin kreatiniinia > 1,2 mg/dl ja laskettua kreatiniinipuhdistumaa <30 ml/min. Dialyysipotilaat eivät sisälly tähän.
11. Koehenkilöt, joiden laboratoriotulokset ovat epänormaalit, mikä viittaa merkittävään lääketieteelliseen sairauteen, joka tutkijan mielestä estäisi koehenkilön osallistumisen tutkimukseen tai mahdollisesti hämärtäisi suunniteltujen arvioiden tulkintaa. Seulontalaboratorioarvioinnit voidaan toistaa enintään kahdesti tutkijan harkinnan mukaan.
12. Potilaat, joita hoidetaan antiretroviraalisilla aineilla (kuten didanosiinilla ja stavudiinilla).
13. Ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai hepatiitti C infektio siten, että koehenkilöt ovat parhaillaan terapiassa tai tullaan saamaan hoitoon tutkimuksen aikana
14. Potilaat, jotka saavat säännöllisiä verensiirtoja HbS-tasojen alentamiseksi.
15. Kliinisesti diagnosoitu päihteiden käyttöhäiriö alkoholin tai muiden laittomien huumeiden väärinkäytön vuoksi. Positiivinen virtsan huumeseulonta seulonnassa tai sisääntulopäivänä muiden aineiden kuin marihuanan tai kroonisen kivun hoitoon määrättyjen opioidien/opiaattien varalta on poissulkeva.
16. Raskaana oleva tai imettävä nainen; tai hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei pysty tai halua noudattaa ehkäisyä tai raittiutta tutkimuksen aikana.
17. Kuumesairaus 7 päivää ennen peruskäyntiä.
18. Kohde on tutkintapaikan henkilökunta tai heidän lähiomaisensa (puoliso, vanhempi, lapsi tai sisarus, joko biologinen tai laillisesti adoptoitu).
19. Sykekorjattu QT-aika Frederican menetelmällä (QTcF) >450 msek miehillä ja >470ms naisilla.