Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do FTX-6058

Critérios de Inclusão: Sujeitos Saudáveis

1. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino/feminino, de 18 a 55 anos de idade, inclusive na triagem.
2. Boa saúde, com base na opinião do investigador e nos resultados do histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e perfis laboratoriais de sangue e urina na triagem.
3. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m², inclusive na triagem, e com peso mínimo de 50 kg.
4. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para concordar em usar dois meios eficazes de contracepção durante a participação no estudo até 90 dias após a administração da dose.
5. Consentimento informado por escrito assinado e datado.
6. Disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.
7. Mulheres com hematócrito >35% e <45% ou hemoglobina >11,7/dL e <15,5/dL e homens com hematócrito >38,5% e <50% ou hemoglobina >13,2/dL e <17,1/dL.

Critérios de Exclusão: Sujeitos Saudáveis

1. Histórico de qualquer doença ou condição clínica que, na opinião do investigador/subinvestigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional na administração do medicamento do estudo ao sujeito. Isso pode incluir, mas não está limitado a, histórico ou presença de condições gastrointestinais, incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, episódios frequentes de diarreia ou síndrome do intestino irritável; história de alergias medicamentosas ou alimentares relevantes; história de doença cardiovascular ou do sistema nervoso central; história ou presença de patologia clinicamente significativa; história clinicamente significativa de doença mental; malignidade ativa concomitante; e história de câncer, exceto para câncer de pele de células escamosas, câncer de pele de células basais e carcinoma cervical in situ estágio 0 (todos os 3 sem recorrência nos últimos 5 anos).
2. História de doença febril dentro de 1 semana antes da consulta inicial.
3. História aguda ou crônica de doença hepática ou alanina aminotransferase atual ≥ 2 × LSN ou bilirrubina total >1,5 × LSN na triagem (Nota: Indivíduos com síndrome de Gilbert podem se inscrever no estudo).
4. Insuficiência renal conhecida (definida como taxa de filtração glomerular <60 mL/min/1,73 m²).
5. Triagem positiva para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpos contra os vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (HIV1/HIV2 Abs) na triagem.
6. Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia, colecistectomia ou outra cirurgia do trato gastrointestinal, exceto apendicectomia).
7. ECG padrão de 12 derivações demonstrando QTcF > 450 ms para indivíduos do sexo masculino e QTcF > 470 ms para indivíduos do sexo feminino na triagem. Se o QTcF exceder 450 ms para homens ou 470 ms para mulheres, o ECG será repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTcF será usada para determinar a elegibilidade do indivíduo.
8. Histórico de arritmias cardíacas que requerem tratamento(s) antiarrítmico(s) ou histórico ou evidência de ECGs anormais que, na opinião do investigador ou monitor médico, impediriam a participação do sujeito no estudo.
9. Sangue ou hemoderivados (por exemplo, plasma/soro) doação (de aproximadamente 1 litro [500 mL] ou mais) ou qualquer perda significativa de sangue dentro de 8 semanas antes da triagem ou intenção de doar sangue ou hemoderivados durante o estudo conforme determinado por o investigador.
10. História de abuso de substâncias viciantes, como abuso de drogas, ou uso regular de sedativos, hipnóticos, tranquilizantes ou qualquer outro agente viciante nos 6 meses anteriores à triagem.
11. História de consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores à triagem definida como: (a) Uma ingestão média semanal superior a 21 unidades. Uma unidade equivale a um copo de 285 mL de cerveja forte ou 425 mL de cerveja light ou 1 (30 mL) medida de destilado ou 1 copo (100 mL) de vinho.
12. História de demonstração de consumo excessivo de xantina ou cafeína (mais de 8 xícaras de café ou equivalente por dia).
13. Uso de outro produto experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou de acordo com os regulamentos locais, ou atualmente participando de um estudo prospectivo com um produto experimental ou dispositivo médico.
14. Uso de qualquer medicamento (prescrito ou de venda livre [OTC]) dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo, ou uso de suplementos fitoterápicos, suplementos dietéticos ou multivitamínicos dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo ou menos de 5 meias-vidas (o que for é mais longo), com exceção do paracetamol (até 3 g/dia). Outras exceções serão feitas apenas se a justificativa for claramente documentada pelo investigador (a) Observação: qualquer vacinação, incluindo a vacina COVID-19, não pode ser administrada dentro de 14 dias antes da dose inicial do medicamento do estudo até o final da participação no estudo.
15. Histórico de sensibilidade ao medicamento do estudo ou placebo, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indica sua participação.
16. Sujeito feminino que está grávida, tentando engravidar ou amamentando ou sujeito masculino cuja parceira está grávida, tentando engravidar ou amamentando.
17. Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.
18. Resultados laboratoriais anormais indicativos de qualquer doença médica significativa que, na opinião do investigador, impediria a participação do sujeito no estudo na triagem ou antes da primeira dose.
19. O sujeito, ou parente próximo do sujeito, é o investigador ou um subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido com a condução do estudo naquele local.
20. Teste positivo para drogas de abuso na triagem ou na linha de base.
21. Teste positivo para COVID-19 antes da admissão no local do estudo, conforme exigido pelos regulamentos locais.
22. O sujeito fuma cigarros (ou equivalente) e/ou usou produtos à base de nicotina nos 3 meses anteriores à triagem. (a) Observação: o teste de cotinina não é exigido pelo protocolo, mas pode ser realizado a critério do investigador para confirmar o status de não fumante.
23. Consumo de qualquer álcool dentro do período de 48 horas antes da administração do medicamento do estudo.
24. Planos para hospitalização, cirurgia ou outros procedimentos importantes durante a duração do estudo ou entre a triagem e o início do estudo.
25. Apenas Parte D: Qualquer contra-indicação ao uso de midazolam.

Critérios de Inclusão: Sujeitos com Doença Falciforme

1. O sujeito tem 18 a 55 anos de idade no momento em que o consentimento informado é obtido. O sujeito forneceu consentimento antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado e está disposto e capaz de cumprir os procedimentos e restrições do estudo.
2. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m², inclusive na triagem, e com peso mínimo de 50 kg
3. A vontade de homens e mulheres com potencial reprodutivo deve concordar em usar 2 meios eficazes de contracepção durante a participação no estudo até 90 dias após a administração da dose.
4. Consentimento informado por escrito assinado e datado.
5. Doença Falciforme (DF) confirmada no momento da triagem (SS e S/β⁰) por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).
6. HbF ≤20% da hemoglobina total (Hb) na triagem por HPLC
7. SCD caracterizada por ambos os seguintes: (a) Hemoglobina total entre 5,5 e 10,5 g/dL na triagem; (b) 0-6 episódios de crise vaso-oclusiva (VOC) durante os 12 meses anteriores à triagem (VOC é definida como crises de dor (definida como um início agudo de dor para o qual não há outra explicação clinicamente determinada além da vaso-oclusão e que requer terapia com opioides orais ou parenterais ou AINEs parenterais), bem como outras crises complicadas, como síndrome torácica aguda (SCA), priapismo e sequestro hepático ou esplênico).
8. O sujeito deve atender a ambos os seguintes valores laboratoriais na triagem: (a) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5/ × 10⁹/L; (b) Plaquetas ≥80 × 10⁹/L
9. Contagem absoluta de reticulócitos na triagem superior a 100 × 10⁹/L

Critérios de Exclusão: Sujeitos com Doença Falciforme

1. Grande cirurgia, hospitalização, infecção, sangramento significativo, acidente vascular cerebral ou convulsão ou transfusão dentro de 14 dias antes da inclusão no estudo até a conclusão do período de acompanhamento do estudo; cirurgia eletiva planejada para o período do estudo.
2. Complicação falciforme requerendo hospitalização nos últimos 14 dias ou > 6 COVs totais nos últimos 12 meses requerendo hospitalização.
3. Uso de opioides e/ou opiáceos (a menos que sejam usados ​​para o controle da dor crônica), anticoagulantes ou medicamentos que induzem ou inibem o CYP3A4 dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo ou necessidade antecipada de qualquer um desses agentes durante o estudo. (Remédios para dor para controle de dor crônica ou eventos VOC que ocorrem durante o estudo podem ser administrados a critério do investigador.)
4. Uso de voxelotor ou hidroxiureia dentro de 60 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
5. Participação em qualquer outro estudo investigativo de tratamento nos últimos 60 dias.
6. Histórico de transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco humanas ou terapias genéticas.
7. Vacinação (inclusive contra a COVID-19) nos 14 dias anteriores.
8. Teste positivo para COVID-19 antes da admissão no local do estudo, conforme exigido pelos regulamentos locais.
9. Anormalidades significativas nos testes bioquímicos hepáticos que, na opinião do investigador, estão fora da faixa típica observada na SCD. Indivíduos em potencial devem ser excluídos se alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) ≥3 × LSN ou albumina <2,0 mg/dL ou bilirrubina direta (conjugada) ≥1,5 mg/dL ou tempo de protrombina/razão normalizada internacional > 1,5 LSN .
10. Indivíduos com doença renal terminal definida como taxa de filtração glomerular <10 mL/min/1,73m², usando fórmula de Schwartz ou creatinina sérica >1,2 mg/dL e depuração de creatinina calculada <30 mL/min. Indivíduos em diálise são excluídos.
11. Indivíduos com resultados laboratoriais anormais indicativos de qualquer doença médica significativa que, na opinião do investigador, impediria a participação do indivíduo no estudo ou potencialmente obscureceria a interpretação das avaliações programadas. As avaliações laboratoriais de triagem podem ser repetidas até duas vezes, a critério do investigador.
12. Indivíduos em tratamento com agentes antirretrovirais (como didanosina e estavudina).
13. Infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C, de modo que os indivíduos estejam atualmente em terapia ou serão colocados em terapia durante o estudo
14. Indivíduos que recebem transfusões programadas regularmente para reduzir os níveis de HbS.
15. Transtorno de uso de substâncias clinicamente diagnosticado para álcool ou outras drogas ilícitas de abuso. A triagem positiva de drogas na urina na triagem ou no dia da admissão para substâncias que não sejam maconha ou opioides/opiáceos prescritos para o tratamento da dor crônica é excludente.
16. Fêmea grávida ou lactante; ou mulher em idade reprodutiva incapaz ou sem vontade de cumprir o controle de natalidade ou abstinência durante o curso do estudo.
17. Doença febril nos 7 dias anteriores à visita inicial.
18. O sujeito é o pessoal do site investigativo ou membro de sua família imediata (cônjuge, pai, filho ou irmão, seja biológico ou legalmente adotado).
19. Frequência cardíaca corrigida intervalo QT-método de Frederica (QTcF) >450 ms para homens e >470 ms para mulheres.