Sécurité, tolérance et pharmacocinétique du FTX-6058

Critères d'inclusion : sujets sains

1. Sujets masculins / féminins en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans, inclus au moment du dépistage.
2. Bonne santé, basée sur l'opinion de l'investigateur et les résultats des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux, de l'ECG et des profils de laboratoire du sang et de l'urine lors du dépistage.
3. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 ​​kg/m², inclus au dépistage, et avec un poids minimum de 50 kg.
4. Volonté des hommes et des femmes en âge de procréer d'accepter d'utiliser deux moyens de contraception efficaces tout au long de la participation à l'étude jusqu'à 90 jours après l'administration de la dose.
5. Consentement éclairé écrit signé et daté.
6. Volonté et capable de se conformer à toutes les procédures d'étude.
7. Femmes avec hématocrite > 35 % et < 45 % ou hémoglobine > 11,7/dL et < 15,5/dL et hommes avec hématocrite > 38,5 % et < 50 % ou hémoglobine > 13,2/dL et < 17,1/dL.

Critères d'exclusion : sujets sains

1. Antécédents de toute maladie ou de toute condition clinique qui, de l'avis de l'investigateur/sous-investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire lors de l'administration du médicament à l'étude au sujet. Cela peut inclure, mais sans s'y limiter, des antécédents ou la présence de troubles gastro-intestinaux, notamment la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, des épisodes fréquents de diarrhée ou le syndrome du côlon irritable ; antécédents d'allergies médicamenteuses ou alimentaires pertinentes ; antécédent de maladie cardiovasculaire ou du système nerveux central ; antécédent ou présence d'une pathologie cliniquement significative ; antécédent cliniquement significatif de maladie mentale ; malignité active concomitante ; et antécédents de cancer, à l'exception du cancer épidermoïde de la peau, du cancer de la peau basocellulaire et du carcinome in situ du col de l'utérus de stade 0 (tous les 3 sans récidive au cours des 5 dernières années).
2. Antécédents de maladie fébrile dans la semaine précédant la visite de référence.
3. Antécédents aigus ou chroniques de maladie hépatique ou alanine aminotransférase actuelle ≥ 2 × LSN ou bilirubine totale> 1,5 × LSN lors du dépistage (Remarque : les sujets atteints du syndrome de Gilbert sont autorisés à s'inscrire à l'essai).
4. Insuffisance rénale connue (définie comme un débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m²).
5. Dépistage positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), des anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ou des anticorps contre les virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 (Ac anti-VIH1/VIH2) lors du dépistage.
6. Toute condition pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, gastrectomie, cholécystectomie ou autre chirurgie du tractus gastro-intestinal, à l'exception de l'appendicectomie).
7. ECG standard à 12 dérivations démontrant un QTcF > 450 msec pour les sujets masculins et un QTcF > 470 msec pour les sujets féminins lors de la sélection. Si QTcF dépasse 450 msec pour les hommes ou 470 msec pour les femmes, l'ECG sera répété 2 fois de plus, et la moyenne des 3 valeurs QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet.
8. Antécédents de troubles du rythme cardiaque nécessitant un ou plusieurs traitements anti-arythmiques ou antécédents ou preuves d'ECG anormaux qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, empêcheraient la participation du sujet à l'étude.
9. Don de sang ou de produits sanguins (p. l'enquêteur.
10. Antécédents d'abus de substances addictives telles que l'abus de drogues, ou utilisateur régulier de sédatifs, d'hypnotiques, de tranquillisants ou de tout autre agent addictif dans les 6 mois précédant le dépistage.
11. Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage définis comme : (a) Une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 21 unités. Une unité équivaut à un verre de 285 ml de bière forte ou 425 ml de bière légère ou 1 mesure (30 ml) de spiritueux ou 1 verre (100 ml) de vin.
12. Antécédents de consommation excessive de xanthine ou de caféine (plus de 8 tasses de café ou équivalent par jour).
13. Utilisation d'un autre produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux), ou conformément aux réglementations locales, ou participation actuelle à une étude prospective avec un produit expérimental ou un dispositif médical.
14. Utilisation de tout médicament (sur ordonnance ou en vente libre [OTC]) dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude, ou utilisation de suppléments à base de plantes, de compléments alimentaires ou de multivitamines dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ou moins de 5 demi-vies (selon est plus long), à l'exception du paracétamol (jusqu'à 3 g/jour). D'autres exceptions ne seront faites que si la justification est clairement documentée par l'investigateur (a) Remarque : Toute vaccination, y compris le vaccin COVID-19, ne peut être administrée dans les 14 jours précédant la dose initiale du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la participation à l'étude.
15. Antécédents de sensibilité au médicament à l'étude ou au placebo, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
16. Sujet féminin qui est enceinte, essaie de tomber enceinte ou allaite ou sujet masculin dont la partenaire est enceinte, essaie de tomber enceinte ou allaite.
17. Le sujet est mentalement ou légalement incapable.
18. Résultats de laboratoire anormaux indiquant une maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du sujet à l'étude lors du dépistage ou avant la première dose.
19. Le sujet, ou un parent proche du sujet, est l'investigateur ou un sous-investigateur, un assistant de recherche, un pharmacien, un coordinateur de l'étude ou tout autre membre du personnel directement impliqué dans la conduite de l'étude sur ce site.
20. Test positif pour les drogues d'abus au dépistage ou au départ.
21. Test positif pour COVID-19 avant l'admission sur le site d'étude, comme l'exige la réglementation locale.
22. Le sujet fume des cigarettes (ou équivalent) et/ou a utilisé des produits à base de nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage. (a) Remarque : Le test de cotinine n'est pas requis par le protocole, mais peut être effectué à la discrétion de l'enquêteur pour confirmer le statut de non-fumeur.
23. Consommation d'alcool dans les 48 heures précédant l'administration du médicament à l'étude.
24. Plans d'hospitalisation, de chirurgie ou d'autres procédures majeures pendant la durée de l'étude ou entre le dépistage et le départ.
25. Partie D uniquement : Toute contre-indication à l'utilisation du midazolam.

Critères d'inclusion : Sujets drépanocytaires

1. Le sujet est âgé de 18 à 55 ans au moment où le consentement éclairé est obtenu. Le sujet a donné son consentement avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée et est disposé et capable de se conformer aux procédures et restrictions de l'étude.
2. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 ​​kg/m², inclus au dépistage, et avec un poids minimum de 50 kg
3. La volonté des hommes et des femmes en âge de procréer doit accepter d'utiliser 2 moyens de contraception efficaces tout au long de la participation à l'étude jusqu'à 90 jours après l'administration de la dose.
4. Consentement éclairé écrit signé et daté.
5. Drépanocytose confirmée (SCD) au moment du dépistage (SS et S/β⁰) par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
6. HbF ≤ 20 % de l'hémoglobine totale (Hb) lors du dépistage par HPLC
7. SCD caractérisé par les deux éléments suivants : (a) Hémoglobine totale entre 5,5 et 10,5 g/dL au moment du dépistage ; (b) 0 à 6 épisodes de crise vaso-occlusive (COV) au cours des 12 mois précédant le dépistage (la COV est définie comme une crise de douleur (définie comme une apparition aiguë de douleur pour laquelle il n'y a pas d'autre explication médicalement déterminée autre que la vaso-occlusion) et qui nécessite un traitement avec des opioïdes oraux ou parentéraux ou des AINS parentéraux) ainsi que d'autres crises compliquées, telles que le syndrome thoracique aigu (SCA), le priapisme et la séquestration hépatique ou splénique.).
8. Le sujet doit répondre aux deux valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage : (a) Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5/ × 10⁹/L ; (b) Plaquettes ≥80 × 10⁹/L
9. Nombre absolu de réticulocytes lors du dépistage supérieur à 100 × 10⁹/L

Critères d'exclusion : sujets drépanocytaires

1. Chirurgie majeure, hospitalisation, infection, saignement important, accident vasculaire cérébral ou convulsion, ou transfusion dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude jusqu'à la fin de la période de suivi de l'étude ; chirurgie élective prévue pour la période de l'essai.
2. Complication drépanocytaire nécessitant une hospitalisation au cours des 14 derniers jours ou > 6 COV au total au cours des 12 derniers mois nécessitant une hospitalisation.
3. Utilisation d'opioïdes et/ou d'opiacés (sauf s'ils sont utilisés pour la gestion de la douleur chronique), d'anticoagulants ou de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou le besoin anticipé de l'un de ces agents pendant l'étude. (Les analgésiques pour la gestion de la douleur chronique ou les événements COV survenant au cours de l'étude peuvent être administrés à la discrétion de l'investigateur.)
4. Utilisation de voxelotor ou d'hydroxyurée dans les 60 jours précédant le début du médicament à l'étude.
5. Participation à toute autre étude de traitement d'investigation au cours des 60 derniers jours.
6. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de greffe de cellules souches humaines ou de thérapies géniques.
7. Vaccination (y compris contre le COVID-19) dans les 14 jours précédents.
8. Test positif pour COVID-19 avant l'admission sur le site d'étude, comme l'exige la réglementation locale.
9. Anomalies significatives des tests biochimiques hépatiques qui, de l'avis de l'investigateur, se situent en dehors de la plage typique observée avec la SCD. Les sujets potentiels doivent être exclus si l'alanine aminotransférase (ALT) ou l'aspartate transaminase (AST) ≥ 3 × LSN ou albumine < 2,0 mg/dL ou bilirubine directe (conjuguée) ≥ 1,5 mg/dL ou temps de prothrombine/rapport normalisé international > 1,5 LSN .
10. Sujets atteints d'insuffisance rénale terminale définie par un taux de filtration glomérulaire < 10 mL/min/1,73 m², en utilisant la formule de Schwartz ou la créatinine sérique > 1,2 mg/dL et la clairance de la créatinine calculée < 30 mL/min. Les sujets sous dialyse sont exclus.
11. Sujets présentant des résultats de laboratoire anormaux indiquant une maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du sujet à l'étude ou pourrait obscurcir l'interprétation des évaluations prévues. Les évaluations de dépistage en laboratoire peuvent être répétées jusqu'à deux fois à la discrétion de l'investigateur.
12. Sujets traités avec des agents antirétroviraux (tels que la didanosine et la stavudine).
13. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C telle que les sujets sont actuellement sous traitement ou seront placés sous traitement pendant l'essai
14. Sujets recevant des transfusions régulières pour réduire les niveaux d'HbS.
15. Trouble d'utilisation de substances cliniquement diagnostiqué pour l'alcool ou d'autres drogues illicites. Le dépistage positif de drogues dans l'urine lors du dépistage ou le jour de l'admission pour des substances autres que la marijuana ou les opioïdes/opiacés prescrits pour la gestion de la douleur chronique est exclu.
16. Femelle enceinte ou allaitante ; ou femme en âge de procréer incapable ou refusant de se conformer au contrôle des naissances ou à l'abstinence au cours de l'étude.
17. Maladie fébrile dans les 7 jours précédant la visite de référence.
18. Le sujet est le personnel du site d'enquête ou un membre de sa famille immédiate (conjoint, parent, enfant ou frère ou sœur, qu'il soit biologique ou légalement adopté).
19. Fréquence cardiaque corrigée Intervalle QT-Méthode de Frederica (QTcF) > 450 msec homme et > 470 msec femme.