Безопасность, переносимость и фармакокинетика FTX-6058

Критерии включения: здоровые субъекты

1. Здоровые мужчины/женщины в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент скрининга.
2. Хорошее здоровье, основанное на мнении исследователя и результатах анамнеза, физического осмотра, основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ и лабораторных профилей крови и мочи при скрининге.
3. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м² включительно на момент скрининга и с минимальным весом 50 кг.
4. Готовность мужчин и женщин репродуктивного возраста согласиться на использование двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего участия в исследовании до 90 дней после введения дозы.
5. Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
6. Желание и способность соблюдать все процедуры обучения.
7. Женщины с гематокритом >35% и <45% или гемоглобином >11,7/дл и <15,5/дл и мужчины с гематокритом >38,5% и <50% или гемоглобином >13,2/дл и <17,1/дл.

Критерии исключения: здоровые субъекты

1. История любого заболевания или любого клинического состояния, которое, по мнению исследователя/вспомогательного исследователя, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск при введении исследуемого препарата субъекту. Это может включать, но не ограничиваться этим, историю или наличие желудочно-кишечных заболеваний, включая болезнь Крона, язвенный колит, частые эпизоды диареи или синдром раздраженного кишечника; история соответствующей лекарственной или пищевой аллергии; История сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний центральной нервной системы; история или наличие клинически значимой патологии; клинически значимое психическое заболевание в анамнезе; одновременное активное злокачественное новообразование; и рак в анамнезе, за исключением плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака кожи и рака шейки матки стадии 0 in situ (все 3 без рецидива в течение последних 5 лет).
2. История лихорадочных заболеваний в течение 1 недели до исходного визита.
3. Острое или хроническое заболевание печени в анамнезе или текущий уровень аланинаминотрансферазы ≥ 2 × ВГН или общий билирубин > 1,5 × ВГН на момент скрининга (Примечание: к участию в исследовании допускаются субъекты с синдромом Жильбера).
4. Известная почечная недостаточность (определяемая как скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).
5. Положительный результат скрининга на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV) или антитела к вирусам иммунодефицита человека 1 и 2 (АТ к ВИЧ1/ВИЧ2) при скрининге.
6. Любое состояние, которое может повлиять на всасывание лекарственного средства (например, гастрэктомия, холецистэктомия или другие операции на желудочно-кишечном тракте, кроме аппендэктомии).
7. Стандартная ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая QTcF >450 мс для мужчин и QTcF >470 мс для женщин при скрининге. Если QTcF превышает 450 мс для мужчин или 470 мс для женщин, ЭКГ будет повторяться еще 2 раза, и для определения пригодности субъекта будет использоваться среднее из 3 значений QTcF.
8. Наличие в анамнезе сердечных аритмий, требующих антиаритмического лечения или аномалий на ЭКГ в анамнезе, которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, исключают участие субъекта в исследовании.
9. Сдача крови или продуктов крови (например, плазмы/сыворотки) (примерно 1 пинта [500 мл] или более) или любая значительная потеря крови в течение 8 недель до скрининга или намерение сдать кровь или продукты крови во время исследования, как определено следователь.
10. История злоупотребления веществами, вызывающими привыкание, такими как злоупотребление наркотиками, или регулярное употребление седативных, снотворных, транквилизаторов или любого другого вызывающего привыкание вещества в течение 6 месяцев до скрининга.
11. История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев до скрининга определяется как: (а) Среднее еженедельное потребление более 21 единицы. Одна единица эквивалентна 285 мл стакана крепкого пива или 425 мл светлого пива, или 1 (30 мл) порции крепкого алкоголя, или 1 стакану (100 мл) вина.
12. История демонстрации избыточного потребления ксантина или кофеина (более 8 чашек кофе или эквивалента в день).
13. Использование другого исследуемого продукта в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что больше) или в соответствии с местным законодательством, или участие в настоящее время в проспективном исследовании с исследуемым продуктом или медицинским устройством.
14. Использование любого лекарства (рецептурного или безрецептурного [OTC]) в течение 14 дней после приема исследуемого препарата или использование растительных добавок, диетических добавок или поливитаминов в течение 7 дней после приема исследуемого препарата или менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше), за исключением парацетамола (до 3 г/сут). Другие исключения будут сделаны только в том случае, если исследователь четко задокументирует обоснование (a) Примечание. Любая вакцинация, включая вакцину против COVID-19, не может быть проведена в течение 14 дней до начальной дозы исследуемого препарата до окончания участия в исследовании.
15. История чувствительности к исследуемому препарату или плацебо, или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
16. Субъект женского пола, который беременен, пытается забеременеть или кормит грудью, или субъект мужского пола, чья партнерша беременна, пытается забеременеть или кормит грудью.
17. Субъект психически или юридически недееспособен.
18. Аномальные лабораторные результаты, указывающие на какое-либо серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие субъекта в исследовании при скрининге или до введения первой дозы.
19. Субъектом или близким родственником субъекта является исследователь или младший исследователь, научный сотрудник, фармацевт, координатор исследования или другой персонал, непосредственно участвующий в проведении исследования в этом центре.
20. Положительный тест на наркотики при скрининге или на исходном уровне.
21. Положительный результат теста на COVID-19 до поступления в исследовательский центр в соответствии с требованиями местного законодательства.
22. Субъект курит сигареты (или эквивалент) и/или употреблял продукты на основе никотина в течение 3 месяцев до скрининга. (a) Примечание. Тест на котинин не требуется по протоколу, но может быть выполнен по усмотрению исследователя для подтверждения статуса некурящего.
23. Употребление любого алкоголя в течение 48 часов до приема исследуемого препарата.
24. Планы госпитализации, операции или других серьезных процедур во время исследования или между скринингом и исходным уровнем.
25. Только часть D: любое противопоказание к применению мидазолама.

Критерии включения: Субъекты серповидноклеточной анемии

1. Возраст субъекта от 18 до 55 лет на момент получения информированного согласия. Субъект дал согласие до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием, и желает и может соблюдать процедуры и ограничения исследования.
2. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м² включительно на момент скрининга и с минимальным весом 50 кг
3. Готовность мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом должна дать согласие на использование 2 эффективных средств контрацепции на протяжении всего участия в исследовании в течение 90 дней после введения дозы.
4. Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
5. Подтвержденная серповидноклеточная анемия (SCD) во время скрининга (SS и S/β⁰) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
6. HbF ≤20% от общего гемоглобина (Hb) при скрининге с помощью ВЭЖХ
7. ВСС характеризуется обоими из следующих признаков: (а) общий гемоглобин от 5,5 до 10,5 г/дл при скрининге; (б) 0–6 эпизодов вазоокклюзионных кризов (ВОК) в течение 12 месяцев до скрининга (ЛОК определяется как болевые кризы (определяемые как острое начало боли, для которого нет другого медицинского объяснения, кроме вазоокклюзионного). и которые требуют терапии пероральными или парентеральными опиоидами или парентеральными НПВП), а также другие осложненные кризы, такие как острый грудной синдром (ОКС), приапизм и печеночная или селезеночная секвестрация).
8. Субъект должен соответствовать обоим из следующих лабораторных показателей при скрининге: (а) абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5/× 10⁹/л; (б) Тромбоциты ≥80 × 10⁹/л
9. Абсолютное количество ретикулоцитов при скрининге выше 100 × 10⁹/л

Критерии исключения: Субъекты серповидноклеточной анемии

1. Обширное хирургическое вмешательство, госпитализация, инфекция, значительное кровотечение, нарушение мозгового кровообращения или судороги, или переливание крови в течение 14 дней до включения в исследование до завершения периода наблюдения за исследованием; плановая операция, запланированная на период проведения испытания.
2. Осложнение серповидноклеточной анемии, требующее госпитализации за последние 14 дней, или > 6 общих ЛОС за последние 12 месяцев, требующих госпитализации.
3. Использование опиоидов и/или опиатов (если они не используются для снятия хронической боли), антикоагулянтов или препаратов, индуцирующих или ингибирующих CYP3A4, в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или предполагаемая потребность в любом из этих препаратов во время исследования. (Обезболивающие для снятия хронической боли или событий ЛОС, происходящих во время исследования, могут вводиться по усмотрению исследователя.)
4. Использование вокселотора или гидроксимочевины в течение 60 дней до начала приема исследуемого препарата.
5. Участие в любых других исследованиях по лечению в течение последних 60 дней.
6. История трансплантации костного мозга или трансплантации человеческих стволовых клеток или генной терапии.
7. Вакцинация (в том числе против COVID-19) в предшествующие 14 дней.
8. Положительный результат теста на COVID-19 до поступления в исследовательский центр в соответствии с требованиями местного законодательства.
9. Значительные отклонения в печеночных биохимических тестах, которые, по мнению исследователя, выходят за рамки типичного диапазона, наблюдаемого при ВСС. Потенциальные субъекты должны быть исключены, если аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥3 × ВГН, или альбумин <2,0 мг/дл, или прямой (конъюгированный) билирубин ≥1,5 мг/дл, или протромбиновое время/международное нормализованное отношение > 1,5 ВГН. .
10. Субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, определяемой как скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин/1,73 м², с использованием формулы Шварца или креатинина сыворотки >1,2 мг/дл и расчетного клиренса креатинина <30 мл/мин. Субъекты на диализе исключены.
11. Субъекты с аномальными лабораторными результатами, указывающими на какое-либо серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие субъекта в исследовании или потенциально затрудняет интерпретацию запланированных оценок. Скрининговые лабораторные оценки могут быть повторены до двух раз по усмотрению исследователя.
12. Субъекты, получающие антиретровирусные препараты (такие как диданозин и ставудин).
13. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С, при которой субъекты в настоящее время проходят терапию или будут назначены на терапию во время исследования
14. Субъекты, получающие регулярные плановые переливания для снижения уровня HbS.
15. Клинически диагностированное расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ для злоупотребления алкоголем или другими запрещенными наркотиками. Положительный результат анализа мочи на наркотики при скрининге или в день поступления на наличие других веществ, кроме марихуаны или назначенных опиоидов/опиатов для лечения хронической боли, является исключением.
16. Беременная или кормящая женщина; или женщина детородного возраста, неспособная или не желающая соблюдать противозачаточные средства или воздержание в ходе исследования.
17. Лихорадочное заболевание за 7 дней до исходного визита.
18. Субъектом является сотрудник исследовательского центра или член его семьи (супруга, родитель, ребенок или брат или сестра, биологические или усыновленные).
19. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений - метод Фредерики (QTcF) > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин.