Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk til FTX-6058

Inkluderingskriterier: Friske emner

1. Friske mannlige/kvinnelige forsøkspersoner, 18 til 55 år, inkludert ved screening.
2. God helse, basert på vurderingen fra etterforskeren og resultatene av sykehistorien, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG og laboratorieprofiler av både blod og urin ved screening.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 32 kg/m², inkludert ved screening, og med en minimumsvekt på 50 kg.
4. Vilje hos menn og kvinner med reproduksjonspotensial til å gå med på å bruke to effektive prevensjonsmidler under studiedeltakelsen inntil 90 dager etter doseadministrasjon.
5. Signert og datert skriftlig informert samtykke.
6. Villig og i stand til å følge alle studieprosedyrer.
7. Kvinner med hematokrit >35 % og <45 % eller hemoglobin >11,7/dL og <15,5/dL og menn med hematokrit >38,5 % og <50 % eller hemoglobin >13,2/dL og <17,1/dL.

Eksklusjonskriterier: Friske personer

1. Anamnese med sykdom eller klinisk tilstand som, etter etterforskerens/underetterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko ved administrering av studiemedikament til forsøkspersonen. Dette kan inkludere, men er ikke begrenset til, historie eller tilstedeværelse av gastrointestinale tilstander inkludert Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, hyppige episoder med diaré eller irritabel tarm-syndrom; historie med relevante legemidler eller matallergier; historie med kardiovaskulær eller sentralnervesystemsykdom; historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant patologi; klinisk signifikant historie med mental sykdom; samtidig aktiv malignitet; og historie med kreft, bortsett fra plateepitelhudkreft, basalcellehudkreft og stadium 0 cervical carcinoma in situ (alle 3 uten tilbakefall de siste 5 årene).
2. Anamnese med febersykdom innen 1 uke før baseline-besøket.
3. Akutt eller kronisk anamnese med leversykdom eller nåværende alaninaminotransferase ≥ 2 × ULN eller total bilirubin >1,5 × ULN ved screening (Merk: Personer med Gilberts syndrom har lov til å delta i studien).
4. Kjent nedsatt nyrefunksjon (definert som glomerulær filtrasjonshastighet på <60 ml/min/1,73 m²).
5. Positiv screening for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virus (HCV) antistoff eller antistoffer mot humant immunsviktvirus 1 og 2 (HIV1/HIV2 Abs) ved screening.
6. Enhver tilstand som muligens påvirker legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrektomi, kolecystektomi eller annen kirurgi i mage-tarmkanalen, unntatt blindtarmsoperasjon).
7. Standard 12-avlednings-EKG som viser QTcF >450 msek for mannlige forsøkspersoner og QTcF >470 msek for kvinnelige forsøkspersoner ved screening. Hvis QTcF overstiger 450 msek for menn eller 470 msek for kvinner, vil EKG bli gjentatt 2 ganger til, og gjennomsnittet av de 3 QTcF-verdiene vil bli brukt for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering.
8. Anamnese med hjerterytmeforstyrrelser som krever antiarytmibehandling(er) eller anamnese eller bevis på unormale EKGer som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, ville utelukke forsøkspersonens deltakelse i studien.
9. Blod- eller blodproduktdonasjon (f.eks. plasma/serum) (på ca. 1 halvliter [500 ml] eller mer) eller ethvert betydelig tap av blod innen 8 uker før screening eller intensjon om å donere blod eller blodprodukter under studien som bestemt av etterforskeren.
10. Historie om misbruk av vanedannende stoffer som narkotikamisbruk, eller vanlig bruker av beroligende midler, hypnotika, beroligende midler eller andre avhengighetsskapende midler innen 6 måneder før screening.
11. Historikk med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder før screening definert som: (a) Et gjennomsnittlig ukentlig inntak på mer enn 21 enheter. Én enhet tilsvarer et 285 mL glass øl med full styrke eller 425 mL lett øl eller 1 (30 mL) mål brennevin eller 1 glass (100 mL) vin.
12. Historie med påvisning av et overskudd av xantin- eller koffeinforbruk (mer enn 8 kopper kaffe eller tilsvarende per dag).
13. Bruk av et annet undersøkelsesprodukt innen 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst), eller i henhold til lokale forskrifter, eller deltar i en prospektiv studie med et undersøkelsesprodukt eller medisinsk utstyr.
14. Bruk av medisiner (reseptbelagte eller reseptfrie [OTC]) innen 14 dager etter administrering av studiemedikamenter, eller bruk av urtetilskudd, kosttilskudd eller multivitaminer innen 7 dager etter administrering av studiemedisin eller mindre enn 5 halveringstider (avhengig av hvilken som helst er lengre), med unntak av paracetamol (opptil 3 g/dag). Andre unntak vil kun gjøres hvis begrunnelsen er tydelig dokumentert av etterforskeren (a) Merk: Enhver vaksinasjon, inkludert COVID-19-vaksine, kan ikke administreres innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet før slutten av studiedeltakelsen.
15. Anamnese med følsomhet overfor studiemedikamentet eller placebo, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
16. Kvinnelig subjekt som er gravid, prøver å bli gravid, eller ammer eller mannlig subjekt hvis partner er gravid, prøver å bli gravid eller ammer.
17. Subjektet er mentalt eller juridisk ufør.
18. Unormale laboratorieresultater som indikerer enhver betydelig medisinsk sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, ville utelukke forsøkspersonens deltakelse i studien ved screening eller før første dose.
19. Subjekt, eller nær slektning av forsøkspersonen, er etterforskeren eller en underetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller annet personale som er direkte involvert i gjennomføringen av studien på det stedet.
20. Positiv test for misbruk av rusmidler ved screening eller baseline.
21. Positiv test for COVID-19 før opptak til studiestedet, som påkrevd i henhold til lokale forskrifter.
22. Personen røyker sigaretter (eller tilsvarende) og/eller har brukt nikotinbaserte produkter innen 3 måneder før screening. (a) Merk: Kotinintest er ikke nødvendig per protokoll, men kan utføres etter etterforskerens skjønn for å bekrefte ikke-røykerstatus.
23. Inntak av alkohol i løpet av 48-timersperioden før studiemedikamentadministrasjon.
24. Planer for sykehusinnleggelse, kirurgi eller andre større prosedyrer i løpet av studiens varighet eller mellom screening og baseline.
25. Kun del D: Enhver kontraindikasjon for bruk av midazolam.

Inklusjonskriterier: Sigdcellesykdomspersoner

1. Vedkommende er 18 til 55 år på det tidspunktet informert samtykke innhentes. Forsøkspersonen har gitt samtykke før noen studiespesifikke prosedyrer utføres og er villig og i stand til å overholde studieprosedyrene og restriksjonene.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 32 kg/m², inkludert ved screening, og med en minimumsvekt på 50 kg
3. Viljen til menn og kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke 2 effektive prevensjonsmidler under studiedeltakelsen inntil 90 dager etter doseadministrasjon.
4. Signert og datert skriftlig informert samtykke.
5. Bekreftet sigdcellesykdom (SCD) på tidspunktet for screening (SS og S/β⁰) ved høyytelses væskekromatografi (HPLC).
6. HbF ≤20 % av totalt hemoglobin (Hb) ved screening ved HPLC
7. SCD karakterisert ved begge av følgende: (a) Totalt hemoglobin mellom 5,5 og 10,5 g/dL ved screening; (b) 0-6 episoder med vaso-okklusiv krise (VOC) i løpet av de 12 månedene før screening (VOC er definert som smertekriser (definert som en akutt smertedebut som det ikke er noen annen medisinsk bestemt forklaring på enn vaso-okklusjon) og som krever behandling med orale eller parenterale opioider eller parenterale NSAIDs) så vel som andre kompliserte kriser, slik som akutt brystsyndrom (ACS), priapisme og hepatisk eller miltsekvestrering.).
8. Forsøkspersonen må oppfylle begge følgende laboratorieverdier ved screening: (a) Absolutt nøytrofiltall ≥1,5/× 10⁹/L; (b) Blodplater ≥80 x 109/L
9. Absolutt retikulocyttantall ved screening høyere enn 100 × 10⁹/L

Eksklusjonskriterier: Sigdcellesykdomspersoner

1. Større kirurgi, sykehusinnleggelse, infeksjon, betydelig blødning, cerebrovaskulær ulykke eller anfall, eller transfusjon innen 14 dager før studieregistrering gjennom avsluttet studieoppfølgingsperiode; elektiv kirurgi planlagt for tidsperioden for forsøket.
2. Sigdcellekomplikasjon som har krevd sykehusinnleggelse de siste 14 dagene eller > 6 totale VOC i løpet av de siste 12 månedene som har krevd sykehusinnleggelse.
3. Bruk av opioider og/eller opiater (med mindre det brukes til kronisk smertebehandling), antikoagulantia eller medisiner som induserer eller hemmer CYP3A4 innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller forventet behov for noen av disse midlene under studien. (Smertemedisiner for kronisk smertebehandling eller VOC-hendelser som oppstår under studien kan administreres etter utrederens skjønn.)
4. Bruk av voxelotor eller hydroksyurea innen 60 dager før start av studiemedisin.
5. Deltakelse i andre undersøkende behandlingsstudier i løpet av de siste 60 dagene.
6. Historie med benmargstransplantasjon eller menneskelig stamcelletransplantasjon eller genterapi.
7. Vaksinasjon (inkludert mot COVID-19) de siste 14 dagene.
8. Positiv test for COVID-19 før opptak til studiestedet, som påkrevd i henhold til lokale forskrifter.
9. Signifikante abnormiteter i leverbiokjemiske tester som, etter utrederens oppfatning, ligger utenfor det typiske området som sees med SCD. Potensielle forsøkspersoner skal ekskluderes hvis alaninaminotransferase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) ≥3× ULN eller albumin <2,0 mg/dL eller direkte (konjugert) bilirubin ≥1,5 mg/dL eller protrombintid/internasjonalt normalisert forhold > 1,5 ULN .
10. Personer med nyresykdom i sluttstadiet definert som glomerulær filtrasjonshastighet <10 ml/min/1,73 m², ved bruk av Schwartz formel eller serumkreatinin >1,2 mg/dL og beregnet kreatininclearance <30 ml/min. Personer i dialyse er ekskludert.
11. Forsøkspersoner med unormale laboratorieresultater som indikerer enhver betydelig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening ville utelukke forsøkspersonens deltakelse i studien eller potensielt tilsløre tolkningen av de planlagte vurderingene. Screeninglaboratorievurderinger kan gjentas opptil to ganger etter utrederens skjønn.
12. Personer som behandles med antiretrovirale midler (som didanosin og stavudin).
13. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C slik at forsøkspersoner for øyeblikket er i behandling eller vil bli satt på terapi under forsøket
14. Personer som mottar regelmessige planlagte transfusjoner for å redusere nivåene av HbS.
15. Klinisk diagnostisert rusmisbruksforstyrrelse for alkohol eller andre ulovlige rusmidler. Positiv urinmedisinscreening ved screening eller på innleggelsesdagen for andre stoffer enn marihuana eller foreskrevne opioider/opiater for kronisk smertebehandling er ekskluderende.
16. gravid eller ammende kvinne; eller kvinne i fertil alder som ikke er i stand til eller ønsker å følge prevensjon eller avholdenhet i løpet av studien.
17. Febril sykdom i de 7 dagene før baseline-besøket.
18. Emnet er personell på etterforskningsstedet eller medlem av deres nærmeste familie (ektefelle, forelder, barn eller søsken, enten det er biologisk eller lovlig adoptert).
19. Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall-Fredericas metode (QTcF) >450 msek mann og >470 msek kvinne.