Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von FTX-6058

Einschlusskriterien: Gesunde Probanden

1. Gesunde männliche/weibliche Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren, einschließlich beim Screening.
2. Gute Gesundheit, basierend auf der Meinung des Ermittlers und den Ergebnissen der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Vitalzeichen, des EKG und der Laborprofile von Blut und Urin beim Screening.
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 32 kg/m², inklusive bei Screening, bei einem Mindestgewicht von 50 kg.
4. Bereitschaft von gebärfähigen Männern und Frauen, während der gesamten Studienteilnahme bis 90 Tage nach Verabreichung der Dosis zwei wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
5. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
6. Bereit und in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten.
7. Frauen mit Hämatokrit > 35 % und < 45 % oder Hämoglobin > 11,7/dL und < 15,5/dL und Männer mit Hämatokrit > 38,5 % und < 50 % oder Hämoglobin > 13,2/dL und < 17,1/dL.

Ausschlusskriterien: Gesunde Probanden

1. Vorgeschichte einer Krankheit oder eines klinischen Zustands, der nach Meinung des Prüfarztes/Unterprüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen könnte. Dies kann umfassen, ist aber nicht beschränkt auf, Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, häufige Episoden von Durchfall oder Reizdarmsyndrom; Vorgeschichte relevanter Arzneimittel- oder Lebensmittelallergien; Vorgeschichte von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems oder des zentralen Nervensystems; Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten Pathologie; klinisch signifikante Vorgeschichte einer Geisteskrankheit; gleichzeitig aktive Malignität; und Vorgeschichte von Krebs, mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen, Basalzell-Hautkrebs und Zervixkarzinom im Stadium 0 in situ (alle 3 ohne Rezidiv in den letzten 5 Jahren).
2. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 1 Woche vor dem Basisbesuch.
3. Akute oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder aktuelle Alaninaminotransferase ≥ 2 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN beim Screening (Hinweis: Probanden mit Gilbert-Syndrom dürfen an der Studie teilnehmen).
4. Bekannte Nierenfunktionsstörung (definiert als glomeruläre Filtrationsrate von <60 ml/min/1,73 m²).
5. Positiver Screen auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Antikörper gegen die humanen Immundefizienzviren 1 und 2 (HIV1/HIV2-Abs) beim Screening.
6. Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelresorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie, Cholezystektomie oder andere Operationen am Magen-Darm-Trakt, außer Appendektomie).
7. Standard-12-Kanal-EKG mit QTcF > 450 ms bei männlichen Probanden und QTcF > 470 ms bei weiblichen Probanden beim Screening. Wenn QTcF 450 ms bei Männern oder 470 ms bei Frauen überschreitet, wird das EKG noch 2 Mal wiederholt und der Durchschnitt der 3 QTcF-Werte wird verwendet, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.
8. Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, die eine oder mehrere Antiarrhythmie-Behandlungen erfordern, oder Vorgeschichte oder Hinweise auf abnormale EKGs, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen würden.
9. Spende von Blut oder Blutprodukten (z. B. Plasma/Serum) (von ungefähr 1 Pint [500 ml] oder mehr) oder jeder signifikante Blutverlust innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder die Absicht, Blut oder Blutprodukte während der Studie zu spenden, wie bestimmt durch der Ermittler.
10. Vorgeschichte des Missbrauchs von Suchtmitteln wie Drogenmissbrauch oder regelmäßiger Konsum von Beruhigungsmitteln, Hypnotika, Beruhigungsmitteln oder anderen Suchtmitteln innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
11. Vorgeschichte von regelmäßigem Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, definiert als: (a) Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von mehr als 21 Einheiten. Eine Einheit entspricht einem 285 ml Glas Vollbier oder 425 ml hellem Bier oder 1 (30 ml) Maß Spirituose oder 1 Glas (100 ml) Wein.
12. Vorgeschichte des Nachweises eines übermäßigen Xanthin- oder Koffeinkonsums (mehr als 8 Tassen Kaffee oder Äquivalent pro Tag).
13. Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) oder gemäß den örtlichen Vorschriften oder derzeitige Teilnahme an einer prospektiven Studie mit einem Prüfpräparat oder Medizinprodukt.
14. Verwendung von Medikamenten (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei [OTC]) innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments oder Verwendung von Kräuterergänzungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminen innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments oder weniger als 5 Halbwertszeiten (was auch immer länger), mit Ausnahme von Paracetamol (bis zu 3 g/Tag). Andere Ausnahmen werden nur gemacht, wenn die Begründung vom Prüfarzt eindeutig dokumentiert wird. (a) Hinweis: Impfungen, einschließlich COVID-19-Impfstoff, dürfen nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments bis zum Ende der Studienteilnahme verabreicht werden.
15. Vorgeschichte von Empfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder Placebo oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors gegen ihre Teilnahme sprechen.
16. Weibliche Person, die schwanger ist, versucht, schwanger zu werden oder stillt, oder männliche Person, deren Partner schwanger ist, versucht, schwanger zu werden oder stillt.
17. Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig.
18. Abnormale Laborergebnisse, die auf eine signifikante medizinische Erkrankung hinweisen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie beim Screening oder vor der ersten Dosis ausschließen würde.
19. Proband oder naher Verwandter des Probanden ist der Prüfarzt oder ein Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder anderes Personal, das direkt an der Durchführung der Studie an diesem Standort beteiligt ist.
20. Positiver Test auf Drogenmissbrauch beim Screening oder Baseline.
21. Positiver Test auf COVID-19 vor der Aufnahme in das Studienzentrum, wie gemäß den örtlichen Vorschriften erforderlich.
22. Das Subjekt raucht Zigaretten (oder gleichwertig) und/oder hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Produkte auf Nikotinbasis verwendet. (a) Hinweis: Der Cotinintest ist laut Protokoll nicht erforderlich, kann aber nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden, um den Nichtraucherstatus zu bestätigen.
23. Konsum von Alkohol innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
24. Pläne für Krankenhausaufenthalte, Operationen oder andere größere Eingriffe während der Studiendauer oder zwischen Screening und Baseline.
25. Nur Teil D: Jede Kontraindikation für die Anwendung von Midazolam.

Einschlusskriterien: Probanden mit Sichelzellanämie

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung 18 bis 55 Jahre alt. Der Proband hat seine Zustimmung erteilt, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden, und ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren und -beschränkungen einzuhalten.
2. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 32 kg/m², inklusive bei Screening, bei einem Mindestgewicht von 50 kg
3. Die Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter muss zustimmen, während der gesamten Studienteilnahme bis 90 Tage nach der Dosisverabreichung 2 wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
4. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
5. Bestätigte Sichelzellkrankheit (SCD) zum Zeitpunkt des Screenings (SS und S/β⁰) durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC).
6. HbF ≤ 20 % des Gesamthämoglobins (Hb) beim Screening durch HPLC
7. SCD, gekennzeichnet durch die beiden folgenden: (a) Gesamthämoglobin zwischen 5,5 und 10,5 g/dL beim Screening; (b) 0-6 vasookklusive Krisen (VOC)-Episoden in den 12 Monaten vor dem Screening (VOC ist definiert als Schmerzkrisen (definiert als ein akutes Einsetzen von Schmerzen, für das es keine andere medizinisch bestimmte Erklärung außer Vasokklusion gibt). und die eine Therapie mit oralen oder parenteralen Opioiden oder parenteralen NSAIDs erfordern) sowie andere komplizierte Krisen, wie akutes Brustsyndrom (ACS), Priapismus und Leber- oder Milzsequestration.).
8. Der Proband muss beim Screening beide der folgenden Laborwerte erfüllen: (a) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5/ × 10⁹/L; (b) Blutplättchen ≥80 × 10⁹/L
9. Absolute Retikulozytenzahl beim Screening höher als 100 × 10⁹/L

Ausschlusskriterien: Probanden mit Sichelzellanämie

1. Größere Operation, Krankenhausaufenthalt, Infektion, signifikante Blutung, zerebrovaskulärer Unfall oder Krampfanfall oder Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss bis zum Abschluss der Studiennachbeobachtungszeit; elektive Operation, die für den Zeitraum der Studie geplant ist.
2. Sichelzellenkomplikation, die einen Krankenhausaufenthalt in den letzten 14 Tagen erforderlich machte, oder > 6 Gesamt-VOCs in den letzten 12 Monaten, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten.
3. Verwendung von Opioiden und/oder Opiaten (sofern nicht zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendet), Antikoagulanzien oder Medikamenten, die CYP3A4 induzieren oder hemmen, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation oder erwarteter Bedarf für eines dieser Mittel während der Studie. (Schmerzmittel zur Behandlung chronischer Schmerzen oder VOC-Ereignisse, die während der Studie auftreten, können nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden.)
4. Verwendung von Voxelotor oder Hydroxyharnstoff innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
5. Teilnahme an anderen Untersuchungsbehandlungsstudien innerhalb der letzten 60 Tage.
6. Geschichte der Knochenmarktransplantation oder Transplantation menschlicher Stammzellen oder Gentherapien.
7. Impfung (auch gegen COVID-19) in den letzten 14 Tagen.
8. Positiver Test auf COVID-19 vor der Aufnahme in das Studienzentrum, wie gemäß den örtlichen Vorschriften erforderlich.
9. Signifikante Anomalien in hepatischen biochemischen Tests, die nach Ansicht des Prüfarztes außerhalb des typischen Bereichs liegen, der bei SCD beobachtet wird. Potenzielle Probanden sind auszuschließen, wenn Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartattransaminase (AST) ≥3× ULN oder Albumin <2,0 mg/dl oder direktes (konjugiertes) Bilirubin ≥1,5 mg/dl oder Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis > 1,5 ULN .
10. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, definiert als glomeruläre Filtrationsrate <10 ml/min/1,73 m², unter Verwendung der Schwartz-Formel oder Serum-Kreatinin > 1,2 mg/dl und berechnete Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Dialysepatienten sind ausgeschlossen.
11. Probanden mit anormalen Laborergebnissen, die auf eine signifikante medizinische Erkrankung hinweisen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen oder möglicherweise die Interpretation der geplanten Bewertungen verschleiern würde. Screening-Laboruntersuchungen können nach Ermessen des Prüfarztes bis zu zweimal wiederholt werden.
12. Patienten, die mit antiretroviralen Mitteln (wie Didanosin und Stavudin) behandelt werden.
13. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C, so dass sich die Probanden derzeit in Therapie befinden oder während der Studie einer Therapie unterzogen werden
14. Patienten, die regelmäßig geplante Transfusionen erhalten, um den HbS-Spiegel zu senken.
15. Klinisch diagnostizierte Substanzgebrauchsstörung aufgrund von Alkohol oder anderen illegalen Drogen. Ein positiver Drogentest im Urin beim Screening oder am Tag der Aufnahme auf andere Substanzen als Marihuana oder verschriebene Opioide/Opiate zur Behandlung chronischer Schmerzen ist ausgeschlossen.
16. Schwangere oder stillende Frau; oder Frau im gebärfähigen Alter, die nicht in der Lage oder nicht willens ist, die Geburtenkontrolle oder Abstinenz während des Studienverlaufs einzuhalten.
17. Fieberhafte Erkrankung in den 7 Tagen vor dem Basisbesuch.
18. Das Subjekt ist das Personal der Untersuchungsstelle oder ein Mitglied ihrer unmittelbaren Familie (Ehepartner, Elternteil, Kind oder Geschwister, ob leiblich oder legal adoptiert).
19. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall – Methode nach Frederica (QTcF) > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen.