Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van FTX-6058

Inclusiecriteria: gezonde proefpersonen

1. Gezonde mannelijke/vrouwelijke proefpersonen, 18 t/m 55 jaar, inclusief bij screening.
2. Goede gezondheid, gebaseerd op de mening van de onderzoeker en de resultaten van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en laboratoriumprofielen van zowel bloed als urine bij screening.
3. Body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m², inclusief bij screening, en met een minimumgewicht van 50 kg.
4. Bereidheid van mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten om twee effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek tot 90 dagen na toediening van de dosis.
5. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
6. Bereid en in staat om alle studieprocedures na te leven.
7. Vrouwen met hematocriet >35% en <45% of hemoglobine >11,7/dl en <15,5/dl en mannen met hematocriet >38,5% en <50% of hemoglobine >13,2/dl en <17,1/dl.

Uitsluitingscriteria: gezonde proefpersonen

1. Voorgeschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker/subonderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een bijkomend risico zou kunnen vormen bij het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel aan de proefpersoon. Dit kan omvatten, maar is niet beperkt tot, voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale aandoeningen, waaronder de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, frequente episodes van diarree of prikkelbare darmsyndroom; voorgeschiedenis van relevante geneesmiddelen- of voedselallergieën; voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen of ziekten van het centrale zenuwstelsel; geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante pathologie; klinisch significante geschiedenis van geestesziekte; gelijktijdige actieve maligniteit; en voorgeschiedenis van kanker, behalve plaveiselcelkanker, basaalcelkanker en stadium 0 cervicaal carcinoom in situ (alle 3 zonder recidief gedurende de laatste 5 jaar).
2. Voorgeschiedenis van met koorts gepaard gaande ziekte binnen 1 week voorafgaand aan het basisbezoek.
3. Acute of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of huidig ​​alanineaminotransferase ≥ 2 x ULN of totaal bilirubine > 1,5 x ULN bij screening (Opmerking: proefpersonen met het syndroom van Gilbert mogen deelnemen aan het onderzoek).
4. Bekende nierfunctiestoornis (gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid van <60 ml/min/1,73 m²).
5. Positieve screening op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam of antilichamen tegen humane immunodeficiëntievirussen 1 en 2 (HIV1/HIV2 Abs) bij screening.
6. Elke aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. gastrectomie, cholecystectomie of andere operaties aan het maagdarmkanaal, behalve appendectomie).
7. Standaard ECG met 12 afleidingen dat QTcF >450 msec aantoont voor mannelijke proefpersonen en QTcF >470 msec voor vrouwelijke proefpersonen bij screening. Als de QTcF langer is dan 450 msec voor mannen of 470 msec voor vrouwen, wordt het ECG nog 2 keer herhaald en wordt het gemiddelde van de 3 QTcF-waarden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.
8. Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen waarvoor anti-aritmiebehandeling(en) nodig is of voorgeschiedenis of bewijs van abnormale ECG's die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zouden uitsluiten.
9. Donatie van bloed of bloedproducten (bijv. plasma/serum) (van ongeveer 500 ml [1 pint] of meer) of significant bloedverlies binnen 8 weken voorafgaand aan de screening of de intentie om tijdens het onderzoek bloed of bloedproducten te doneren, zoals bepaald door de onderzoeker.
10. Geschiedenis van misbruik van verslavende stoffen zoals drugsmisbruik, of regelmatige gebruiker van sedativa, hypnotica, kalmerende middelen of andere verslavende middelen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
11. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, gedefinieerd als: (a) Een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden. Eén eenheid komt overeen met een glas volsterk bier van 285 ml of 425 ml light bier of 1 (30 ml) maat sterke drank of 1 glas (100 ml) wijn.
12. Geschiedenis van het aantonen van een teveel aan xanthine- of cafeïneconsumptie (meer dan 8 kopjes koffie of equivalent per dag).
13. Gebruik van een ander onderzoeksproduct binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), of volgens lokale regelgeving, of momenteel deelnemen aan een prospectieve studie met een onderzoeksproduct of medisch hulpmiddel.
14. Gebruik van medicatie (op recept of vrij verkrijgbaar [OTC]) binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of gebruik van kruidensupplementen, voedingssupplementen of multivitaminen binnen 7 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of minder dan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is), met uitzondering van paracetamol (tot 3 g/dag). Andere uitzonderingen worden alleen gemaakt als de redenering duidelijk is gedocumenteerd door de onderzoeker (a) Opmerking: Elke vaccinatie, inclusief het COVID-19-vaccin, kan niet worden toegediend binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de deelname aan het onderzoek.
15. Geschiedenis van gevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of placebo, of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
16. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is, zwanger probeert te worden of borstvoeding geeft of mannelijke proefpersoon wiens partner zwanger is, zwanger probeert te worden of borstvoeding geeft.
17. Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt.
18. Abnormale laboratoriumresultaten die wijzen op een significante medische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek bij de screening of voorafgaand aan de eerste dosis zou verhinderen.
19. Proefpersoon, of naaste verwant van de proefpersoon, is de onderzoeker of een sub-onderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of ander personeel dat direct betrokken is bij de uitvoering van de studie op die locatie.
20. Positieve test op misbruik van drugs bij screening of baseline.
21. Positieve test op COVID-19 voorafgaand aan toelating tot de onderzoekslocatie, zoals vereist volgens de lokale regelgeving.
22. Proefpersoon rookt sigaretten (of gelijkwaardig) en/of heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening producten op basis van nicotine gebruikt. (a) Opmerking: Cotinine-test is niet vereist volgens het protocol, maar kan naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd om de status van niet-roker te bevestigen.
23. Consumptie van alcohol binnen de 48 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Plannen voor ziekenhuisopname, operatie of andere grote ingrepen tijdens de duur van het onderzoek of tussen screening en baseline.
25. Alleen deel D: Elke contra-indicatie voor het gebruik van midazolam.

Inclusiecriteria: proefpersonen met sikkelcelziekte

1. De proefpersoon is 18 tot 55 jaar oud op het moment dat geïnformeerde toestemming wordt verkregen. De proefpersoon heeft toestemming gegeven voordat enige studiespecifieke procedures worden uitgevoerd en is bereid en in staat om te voldoen aan de studieprocedures en -beperkingen.
2. Body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m², inclusief bij screening, en met een minimumgewicht van 50 kg
3. De bereidheid van mannen en vrouwen met reproductief potentieel moet overeenkomen om 2 effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens deelname aan de studie tot 90 dagen na toediening van de dosis.
4. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
5. Bevestigde sikkelcelziekte (SCD) op het moment van screening (SS en S/β⁰) door hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).
6. HbF ≤20% van totaal hemoglobine (Hb) bij screening met HPLC
7. SCD gekenmerkt door beide volgende: (a) totaal hemoglobine tussen 5,5 en 10,5 g/dl bij screening; (b) 0-6 vaso-occlusieve crisis (VOC) episodes gedurende de 12 maanden voorafgaand aan de screening (VOC wordt gedefinieerd als pijncrises (gedefinieerd als een acuut begin van pijn waarvoor geen andere medisch vastgestelde verklaring is dan vaso-occlusie en waarvoor behandeling met orale of parenterale opioïden of parenterale NSAID's vereist is) evenals andere gecompliceerde crises, zoals acute chest syndroom (ACS), priapisme en lever- of miltsekwestratie.).
8. Proefpersoon moet bij screening aan beide volgende laboratoriumwaarden voldoen: (a) absoluut aantal neutrofielen ≥1,5/ × 10⁹/l; (b) Bloedplaatjes ≥80 × 10⁹/L
9. Absoluut aantal reticulocyten bij screening hoger dan 100 × 10⁹/L

Uitsluitingscriteria: proefpersonen met sikkelcelziekte

1. Grote operatie, ziekenhuisopname, infectie, significante bloeding, cerebrovasculair accident of epileptische aanval, of transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving tot en met het einde van de follow-upperiode van de studie; electieve chirurgie gepland voor de periode van het proces.
2. Sikkelcelcomplicatie waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 14 dagen of > 6 totale VOC's in de afgelopen 12 maanden waarvoor ziekenhuisopname nodig was.
3. Gebruik van opioïden en/of opiaten (tenzij gebruikt voor chronische pijnbeheersing), anticoagulantia of medicijnen die CYP3A4 induceren of remmen binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of de verwachte behoefte aan een van deze middelen tijdens het onderzoek. (Pijnmedicijnen voor chronische pijnbeheersing of VOC-gebeurtenissen die tijdens het onderzoek optreden, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegediend.)
4. Gebruik van voxelotor of hydroxyurea binnen 60 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Deelname aan andere onderzoeksbehandelingsstudies in de afgelopen 60 dagen.
6. Geschiedenis van beenmergtransplantatie of menselijke stamceltransplantatie of gentherapieën.
7. Vaccinatie (ook tegen COVID-19) in de afgelopen 14 dagen.
8. Positieve test op COVID-19 voorafgaand aan toelating tot de onderzoekslocatie, zoals vereist volgens de lokale regelgeving.
9. Significante afwijkingen in biochemische levertesten die, naar de mening van de onderzoeker, buiten het typische bereik liggen dat wordt waargenomen bij plotselinge hartdood. Potentiële patiënten moeten worden uitgesloten als alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaattransaminase (AST) ≥3× ULN of albumine <2,0 mg/dl of direct (geconjugeerd) bilirubine ≥1,5 mg/dl of protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio > 1,5 ULN .
10. Proefpersonen met nierziekte in het eindstadium gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid <10 ml/min/1,73 m², met behulp van Schwartz-formule of serumcreatinine >1,2 mg/dL en berekende creatinineklaring <30 ml/min. Dialysepatiënten zijn uitgesloten.
11. Proefpersonen met abnormale laboratoriumresultaten die wijzen op een significante medische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zou verhinderen of mogelijk de interpretatie van de geplande beoordelingen zou vertroebelen. Screeninglaboratoriumbeoordelingen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker tot twee keer worden herhaald.
12. Proefpersonen die worden behandeld met antiretrovirale middelen (zoals didanosine en stavudine).
13. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C, zodat proefpersonen momenteel worden behandeld of tijdens het onderzoek worden behandeld
14. Proefpersonen die regelmatig geplande transfusies krijgen om de HbS-waarden te verlagen.
15. Klinisch gediagnosticeerde stoornis in het gebruik van middelen voor misbruik van alcohol of andere illegale drugs. Een positieve urinedrugscreening bij screening of op de dag van opname voor andere middelen dan marihuana of voorgeschreven opioïden/opiaten voor chronische pijnbestrijding is uitsluiting.
16. Zwangere of zogende vrouw; of vrouw in de vruchtbare leeftijd die niet in staat of niet bereid is om te voldoen aan anticonceptie of onthouding in de loop van het onderzoek.
17. Koortsziekte in de 7 dagen voorafgaand aan het basisbezoek.
18. Onderwerp is personeel van de onderzoekslocatie of een lid van hun naaste familie (echtgenoot, ouder, kind of broer of zus, hetzij biologisch of wettelijk geadopteerd).
19. Hartslag gecorrigeerd QT-interval-Frederica's methode (QTcF) >450 msec man en >470 msec vrouw.