Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika FTX-6058

Kritéria pro zařazení: Zdravé subjekty

1. Zdraví muži/ženy ve věku 18 až 55 let, včetně screeningu.
2. Dobrý zdravotní stav na základě názoru zkoušejícího a výsledků anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, EKG a laboratorních profilů krve a moči při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 32 kg/m² včetně při screeningu a s minimální hmotností 50 kg.
4. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem souhlasit s používáním dvou účinných prostředků antikoncepce během účasti ve studii až do 90 dnů po podání dávky.
5. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
6. Ochotný a schopný dodržovat všechny studijní postupy.
7. Ženy s hematokritem >35 % a <45 % nebo hemoglobinem >11,7/dl a <15,5/dl a muži s hematokritem >38,5 % a <50 % nebo hemoglobinem >13,2/dl a <17,1/dl.

Kritéria vyloučení: Zdravé subjekty

1. Anamnéza jakékoli nemoci nebo jakéhokoli klinického stavu, který by podle názoru zkoušejícího/dílčího zkoušejícího mohl zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studovaného léku subjektu. To může zahrnovat, ale není omezeno na, anamnézu nebo přítomnost gastrointestinálních stavů včetně Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, častých epizod průjmu nebo syndromu dráždivého tračníku; anamnéza příslušných lékových nebo potravinových alergií; anamnéza kardiovaskulárního nebo centrálního nervového systému; anamnéza nebo přítomnost klinicky významné patologie; klinicky významné duševní onemocnění v anamnéze; souběžná aktivní malignita; a anamnéza rakoviny, s výjimkou spinocelulárního karcinomu kůže, bazocelulárního karcinomu kůže a cervikálního karcinomu stadia 0 in situ (všechny 3 bez recidivy za posledních 5 let).
2. Horečnaté onemocnění v anamnéze do 1 týdne před základní návštěvou.
3. Akutní nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo současná alaninaminotransferáza ≥ 2 × ULN nebo celkový bilirubin > 1,5 × ULN při screeningu (Poznámka: Subjekty s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat do studie).
4. Známé poškození ledvin (definované jako rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m²).
5. Pozitivní screening na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) nebo protilátky proti virům lidské imunodeficience 1 a 2 (HIV1/HIV2 Abs) při screeningu.
6. Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie, cholecystektomie nebo jiná operace gastrointestinálního traktu, kromě apendektomie).
7. Standardní 12svodové EKG prokazující QTcF >450 ms pro muže a QTcF >470 ms pro ženy při screeningu. Pokud QTcF překročí 450 ms pro muže nebo 470 ms pro ženy, EKG se zopakuje ještě 2krát a průměr 3 hodnot QTcF se použije k určení způsobilosti subjektu.
8. Anamnéza srdečních dysrytmií vyžadujících antiarytmickou léčbu (léčby) nebo anamnéza nebo důkaz abnormálních EKG, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru vylučovaly účast subjektu ve studii.
9. Darování krve nebo krevních produktů (např. plazmy/séra) (přibližně 1 pinta [500 ml] nebo více) nebo jakákoli významná ztráta krve během 8 týdnů před screeningem nebo záměrem darovat krev nebo krevní produkty během studie, jak bylo stanoveno vyšetřovatel.
10. Anamnéza zneužívání návykových látek, jako je zneužívání drog, nebo pravidelné užívání sedativ, hypnotik, trankvilizérů nebo jakékoli jiné návykové látky během 6 měsíců před screeningem.
11. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců před screeningem definovaná jako: (a) Průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek. Jedna jednotka odpovídá 285 ml sklenici plného piva nebo 425 ml světlého piva nebo 1 (30 ml) odměrce lihovin nebo 1 sklenici (100 ml) vína.
12. Historie prokazování nadměrné spotřeby xantinu nebo kofeinu (více než 8 šálků kávy nebo ekvivalentu denně).
13. Použití jiného hodnoceného přípravku do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo podle místních předpisů, nebo v současné době účastnící se prospektivní studie s hodnoceným přípravkem nebo zdravotnickým prostředkem.
14. Užívání jakéhokoli léku (na předpis nebo volně prodejný [OTC]) do 14 dnů od podání studovaného léčiva nebo užívání bylinných doplňků, doplňků stravy nebo multivitaminů do 7 dnů od podání studovaného léčiva nebo kratší než 5 poločasů (podle toho, co je delší), s výjimkou paracetamolu (do 3 g/den). Další výjimky budou učiněny pouze v případě, že zkoušející jasně zdokumentuje zdůvodnění (a) Poznámka: Jakékoli očkování, včetně vakcíny COVID-19, nelze podat během 14 dnů před počáteční dávkou studovaného léku až do konce účasti ve studii.
15. Anamnéza citlivosti na studovaný lék nebo placebo nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
16. Ženský subjekt, který je těhotný, snaží se otěhotnět nebo kojí, nebo mužský subjekt, jehož partnerka je těhotná, snaží se otěhotnět nebo kojí.
17. Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
18. Abnormální laboratorní výsledky svědčící o jakémkoli významném zdravotním onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího znemožnilo účast subjektu ve studii při screeningu nebo před první dávkou.
19. Subjektem nebo jeho blízkým příbuzným je zkoušející nebo dílčí zkoušející, výzkumný asistent, farmaceut, koordinátor studie nebo jiný personál přímo zapojený do provádění studie na daném místě.
20. Pozitivní test na zneužívání drog při screeningu nebo základní linii.
21. Pozitivní test na COVID-19 před přijetím na místo studie, jak to vyžadují místní předpisy.
22. Subjekt kouří cigarety (nebo ekvivalent) a/nebo užil produkty na bázi nikotinu během 3 měsíců před screeningem. (a) Poznámka: Test kotininu není vyžadován podle protokolu, ale může být proveden podle uvážení zkoušejícího k potvrzení nekuřáckého statusu.
23. Konzumace jakéhokoli alkoholu během 48 hodin před podáním studovaného léku.
24. Plány hospitalizace, chirurgického zákroku nebo jiných velkých procedur během trvání studie nebo mezi screeningem a výchozím stavem.
25. Pouze část D: Jakékoli kontraindikace použití midazolamu.

Kritéria pro zařazení: Subjekty se srpkovitou anémií

1. Subjekt je ve věku 18 až 55 let v době získání informovaného souhlasu. Subjekt poskytl souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii a je ochoten a schopen dodržovat studijní postupy a omezení.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 32 kg/m², včetně při screeningu, a s minimální hmotností 50 kg
3. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním 2 účinných prostředků antikoncepce během účasti ve studii až do 90 dnů po podání dávky.
4. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
5. Potvrzená srpkovitá anémie (SCD) v době screeningu (SS a S/β⁰) vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).
6. HbF ≤ 20 % celkového hemoglobinu (Hb) při screeningu pomocí HPLC
7. SCD charakterizované oběma následujícími: (a) Celkový hemoglobin mezi 5,5 a 10,5 g/dl při screeningu; b) 0–6 epizod vazookluzivní krize (VOC) během 12 měsíců před screeningem (VOC je definováno jako krize bolesti (definované jako akutní nástup bolesti, pro kterou neexistuje jiné lékařsky stanovené vysvětlení než vazookluze). a která vyžaduje terapii orálními nebo parenterálními opioidy nebo parenterálními NSAID), stejně jako další komplikované krize, jako je akutní hrudní syndrom (ACS), priapismus a sekvestrace jater nebo sleziny).
8. Subjekt musí při screeningu splňovat obě následující laboratorní hodnoty: (a) Absolutní počet neutrofilů ≥1,5/ × 10⁹/l; (b) Krevní destičky ≥80 × 10⁹/l
9. Absolutní počet retikulocytů při screeningu vyšší než 100 × 10⁹/l

Kritéria vyloučení: Subjekty se srpkovitou anémií

1. Velký chirurgický zákrok, hospitalizace, infekce, významné krvácení, cerebrovaskulární příhoda nebo záchvat nebo transfuze během 14 dnů před zařazením do studie do ukončení období sledování studie; elektivní operace plánovaná na časové období studie.
2. Komplikace srpkovité anémie vyžadující hospitalizaci v posledních 14 dnech nebo > 6 celkových VOC za posledních 12 měsíců vyžadující hospitalizaci.
3. Použití opioidů a/nebo opiátů (pokud se nepoužívají pro zvládání chronické bolesti), antikoagulancií nebo léků, které indukují nebo inhibují CYP3A4 během 14 dnů před zahájením studovaného léku nebo předpokládaná potřeba kteréhokoli z těchto činidel během studie. (Léky proti bolesti pro zvládání chronické bolesti nebo VOC události vyskytující se během studie mohou být podávány podle uvážení zkoušejícího.)
4. Použití voxelotoru nebo hydroxymočoviny během 60 dnů před zahájením studie.
5. Účast na jakýchkoli jiných výzkumných léčebných studiích během posledních 60 dnů.
6. Historie transplantace kostní dřeně nebo transplantace lidských kmenových buněk nebo genové terapie.
7. Očkování (včetně proti COVID-19) v předchozích 14 dnech.
8. Pozitivní test na COVID-19 před přijetím na místo studie, jak to vyžadují místní předpisy.
9. Významné abnormality v jaterních biochemických testech, které jsou podle názoru zkoušejícího mimo typický rozsah pozorovaný u SCD. Potenciální subjekty je třeba vyloučit, pokud alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) ≥3× ULN nebo albumin <2,0 mg/dl nebo přímý (konjugovaný) bilirubin ≥1,5 mg/dl nebo poměr protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr > 1,5 ULN .
10. Subjekty s terminálním onemocněním ledvin definovaným jako rychlost glomerulární filtrace <10 ml/min/1,73 m², pomocí Schwartzova vzorce nebo sérového kreatininu >1,2 mg/dl a vypočtené clearance kreatininu <30 ml/min. Subjekty na dialýze jsou vyloučeny.
11. Subjekty s abnormálními laboratorními výsledky svědčícími o jakémkoli významném zdravotním onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího znemožnilo účast subjektu ve studii nebo potenciálně zatemnilo interpretaci plánovaných hodnocení. Screeningová laboratorní hodnocení mohou být podle uvážení zkoušejícího opakována až dvakrát.
12. Subjekty léčené antiretrovirovými látkami (jako je didanosin a stavudin).
13. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C, takže subjekty jsou v současné době na terapii nebo budou nasazeny na terapii během studie
14. Subjekty, které dostávají pravidelně plánované transfuze ke snížení hladin HbS.
15. Klinicky diagnostikovaná porucha užívání návykových látek pro alkohol nebo jiné nelegální návykové látky. Pozitivní screening drog v moči při screeningu nebo v den přijetí na jiné látky než marihuanu nebo předepsané opioidy/opiáty pro léčbu chronické bolesti je vyloučen.
16. Těhotná nebo kojící žena; nebo žena v plodném věku neschopná nebo neochotná dodržovat antikoncepci nebo abstinovat v průběhu studie.
17. Horečnaté onemocnění během 7 dnů před základní návštěvou.
18. Subjektem je personál vyšetřovacího místa nebo člen jejich nejbližší rodiny (manžel, rodič, dítě nebo sourozenec, ať už biologický nebo legálně adoptovaný).
19. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci – Frederikova metoda (QTcF) >450 ms u mužů a >470 ms u žen.