Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för FTX-6058

Inklusionskriterier: Friska ämnen

1. Friska manliga/kvinnliga försökspersoner, 18 till 55 år, inklusive vid screening.
2. God hälsa, baserat på utredarens åsikt och resultaten av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG och laboratorieprofiler av både blod och urin vid screening.
3. Body mass index (BMI) mellan 18 och 32 kg/m², inklusive vid screening, och med en minimivikt på 50 kg.
4. Viljan hos män och kvinnor med reproduktionspotential att gå med på att använda två effektiva preventivmedel under hela studiedeltagandet fram till 90 dagar efter dosadministrering.
5. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.
6. Villig och kan följa alla studieprocedurer.
7. Kvinnor med hematokrit >35% och <45% eller hemoglobin >11,7/dL och <15,5/dL och män med hematokrit >38,5% och <50% eller hemoglobin >13,2/dL och <17,1/dL.

Uteslutningskriterier: Friska ämnen

1. Historik om någon sjukdom eller något kliniskt tillstånd som, enligt utredarens/underutredarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk vid administrering av studieläkemedlet till försökspersonen. Detta kan inkludera, men är inte begränsat till, historia eller närvaro av gastrointestinala tillstånd inklusive Crohns sjukdom, ulcerös kolit, frekventa episoder av diarré eller irritabel tarm; historia av relevant läkemedels- eller födoämnesallergi; historia av kardiovaskulära eller centrala nervsystemets sjukdomar; historia eller närvaro av kliniskt signifikant patologi; kliniskt signifikant historia av psykisk sjukdom; samtidig aktiv malignitet; och historia av cancer, förutom skivepitelcellshudcancer, basalcellshudcancer och stadium 0 cervixcarcinom in situ (alla 3 utan återfall under de senaste 5 åren).
2. Anamnes med febersjukdom inom 1 vecka före baslinjebesöket.
3. Akut eller kronisk anamnes på leversjukdom eller aktuellt alaninaminotransferas ≥ 2 × ULN eller total bilirubin >1,5 × ULN vid screening (Obs: Försökspersoner med Gilberts syndrom tillåts delta i studien).
4. Känd njurfunktionsnedsättning (definierad som glomerulär filtrationshastighet på <60 ml/min/1,73 m²).
5. Positiv screening för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikropp eller antikroppar mot humant immunbristvirus 1 och 2 (HIV1/HIV2 Abs) vid screening.
6. Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi, kolecystektomi eller annan mag-tarmkanalkirurgi, förutom blindtarmsoperation).
7. Standard 12-avlednings-EKG som visar QTcF >450 msek för manliga försökspersoner och QTcF >470 msek för kvinnliga försökspersoner vid screening. Om QTcF överstiger 450 ms för män eller 470 ms för kvinnor, kommer EKG:et att upprepas 2 gånger till, och medelvärdet av de 3 QTcF-värdena kommer att användas för att fastställa patientens berättigande.
8. Historik med hjärtrytmrubbningar som kräver antiarytmibehandling(er) eller historia eller bevis på onormala EKG som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, skulle utesluta försökspersonens deltagande i studien.
9. Blod- eller blodproduktdonation (t.ex. plasma/serum) (om cirka 1 pint [500 ml] eller mer) eller någon signifikant förlust av blod inom 8 veckor före screening eller avsikt att donera blod eller blodprodukter under studien enligt vad som bestäms av utredaren.
10. Historik med missbruk av beroendeframkallande substanser såsom drogmissbruk, eller regelbunden användare av lugnande medel, hypnotika, lugnande medel eller något annat beroendeframkallande medel inom 6 månader före screening.
11. Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader före screening definierad som: (a) Ett genomsnittligt veckointag på mer än 21 enheter. En enhet motsvarar ett 285 mL glas fullstyrka öl eller 425 mL lätt öl eller 1 (30 mL) mått sprit eller 1 glas (100 mL) vin.
12. Historik av att visa ett överskott av xantin- eller koffeinkonsumtion (mer än 8 koppar kaffe eller motsvarande per dag).
13. Användning av en annan prövningsprodukt inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre), eller enligt lokala bestämmelser, eller för närvarande deltagande i en prospektiv studie med en prövningsprodukt eller medicinteknisk produkt.
14. Användning av något läkemedel (receptbelagt eller receptfritt [OTC]) inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet, eller användning av växtbaserade kosttillskott, kosttillskott eller multivitaminer inom 7 dagar efter administrering av studieläkemedlet eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilket som helst är längre), med undantag för paracetamol (upp till 3 g/dag). Andra undantag kommer endast att göras om motiveringen är tydligt dokumenterad av utredaren (a) Obs: Alla vaccinationer, inklusive covid-19-vaccin, kan inte administreras inom 14 dagar före den initiala dosen av studieläkemedlet förrän i slutet av studiedeltagandet.
15. Tidigare känslighet för studieläkemedlet eller placebo, eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
16. Kvinnlig subjekt som är gravid, försöker bli gravid eller ammar eller manlig subjekt vars partner är gravid, försöker bli gravid eller ammar.
17. Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmöget.
18. Onormala laboratorieresultat som tyder på någon signifikant medicinsk sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta försökspersonens deltagande i studien vid screening eller före första dosen.
19. Försöksperson, eller nära släkting till försökspersonen, är utredaren eller en undersökare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller annan personal som är direkt involverad i genomförandet av studien på den platsen.
20. Positivt test för missbruk av droger vid screening eller baslinje.
21. Positivt test för covid-19 innan tillträde till studieplatsen, enligt lokala bestämmelser.
22. Försöksperson röker cigaretter (eller motsvarande) och/eller har använt nikotinbaserade produkter inom 3 månader före screening. (a) Notera: Kotinintest krävs inte enligt protokoll men kan utföras efter utredarens gottfinnande för att bekräfta icke-rökarstatus.
23. Konsumtion av alkohol inom 48 timmar före administrering av studieläkemedlet.
24. Planer för sjukhusvistelse, operation eller andra större ingrepp under studiens varaktighet eller mellan screening och baslinje.
25. Endast del D: Alla kontraindikationer för användning av midazolam.

Inklusionskriterier: Försökspersoner med sicklecellssjukdom

1. Försökspersonen är 18 till 55 år gammal vid den tidpunkt då informerat samtycke erhålls. Försökspersonen har gett sitt samtycke innan några studiespecifika procedurer utförs och är villig och kapabel att följa studieprocedurerna och begränsningarna.
2. Body mass index (BMI) mellan 18 och 32 kg/m², inklusive vid screening, och med en minsta vikt på 50 kg
3. Viljan hos män och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda två effektiva preventivmedel under hela studiedeltagandet fram till 90 dagar efter administrering av dosen.
4. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.
5. Bekräftad sicklecellssjukdom (SCD) vid tidpunkten för screening (SS och S/β⁰) med högpresterande vätskekromatografi (HPLC).
6. HbF ≤20 % av totalt hemoglobin (Hb) vid screening med HPLC
7. SCD kännetecknas av båda av följande: (a) Totalt hemoglobin mellan 5,5 och 10,5 g/dL vid screening; (b) 0-6 episoder av vaso-ocklusiv kris (VOC) under de 12 månaderna före screening (VOC definieras som smärtkriser (definierad som en akut uppkomst av smärta för vilken det inte finns någon annan medicinskt bestämd förklaring än vaso-ocklusion) och som kräver terapi med orala eller parenterala opioider eller parenterala NSAID) såväl som andra komplicerade kriser, såsom akut bröstsyndrom (ACS), priapism och hepatisk eller mjältesekvestrering.).
8. Försökspersonen måste uppfylla båda följande laboratorievärden vid screening: (a) Absolut antal neutrofiler ≥1,5/× 10⁹/L; (b) Trombocyter ≥80 x 10⁹/L
9. Absolut retikulocytantal vid screening högre än 100 × 10⁹/L

Uteslutningskriterier: Patienter med sicklecellssjukdom

1. Större operation, sjukhusvistelse, infektion, betydande blödning, cerebrovaskulär olycka eller krampanfall, eller transfusion inom 14 dagar före studieregistreringen genom avslutad studieuppföljningsperiod; elektiv kirurgi planerad under försökets tidsperiod.
2. Sicklecellskomplikation som har krävt sjukhusvistelse under de senaste 14 dagarna eller > 6 totala VOC under de senaste 12 månaderna som har krävt sjukhusvistelse.
3. Användning av opioider och/eller opiater (såvida de inte används för kronisk smärtbehandling), antikoagulantia eller läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A4 inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas eller förväntat behov av något av dessa medel under studien. (Smärtmediciner för kronisk smärtbehandling eller VOC-händelser som inträffar under studien kan administreras efter utredarens gottfinnande.)
4. Användning av voxelotor eller hydroxiurea inom 60 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.
5. Deltagande i andra undersökande behandlingsstudier under de senaste 60 dagarna.
6. Historik av benmärgstransplantation eller human stamcellstransplantation eller genterapi.
7. Vaccination (inklusive mot COVID-19) under de senaste 14 dagarna.
8. Positivt test för covid-19 innan tillträde till studieplatsen, enligt lokala bestämmelser.
9. Signifikanta avvikelser i leverbiokemiska tester som, enligt utredarens uppfattning, ligger utanför det typiska intervallet som ses med SCD. Potentiella försökspersoner ska uteslutas om alaninaminotransferas (ALT) eller aspartattransaminas (ASAT) ≥3× ULN eller albumin <2,0 mg/dL eller direkt (konjugerat) bilirubin ≥1,5 mg/dL eller protrombintid/internationellt normaliserat förhållande > 1,5 ULN .
10. Patienter med njursjukdom i slutstadiet definierad som glomerulär filtrationshastighet <10 ml/min/1,73 m², med Schwartz formel eller serumkreatinin >1,2 mg/dL och beräknat kreatininclearance <30 ml/min. Personer i dialys är uteslutna.
11. Försökspersoner med onormala laboratorieresultat som tyder på någon betydande medicinsk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle utesluta försökspersonens deltagande i studien eller potentiellt skymma tolkningen av de planerade bedömningarna. Screeninglaboratoriebedömningar kan upprepas upp till två gånger efter prövarens gottfinnande.
12. Patienter som behandlas med antiretrovirala medel (såsom didanosin och stavudin).
13. Infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C så att försökspersoner för närvarande behandlas eller kommer att behandlas under prövningen
14. Försökspersoner som får regelbundna schemalagda transfusioner för att minska nivåerna av HbS.
15. Kliniskt diagnostiserad missbruksstörning för alkohol eller andra olagliga droger. Positiv urinläkemedelsscreening vid screening eller på inläggningsdagen för andra substanser än marijuana eller ordinerade opioider/opiater för kronisk smärtbehandling är uteslutande.
16. gravid eller ammande kvinna; eller kvinna i fertil ålder som inte kan eller vill följa preventivmedel eller abstinens under studiens gång.
17. Febril sjukdom under de 7 dagarna före baslinjebesöket.
18. Ämnet är undersökningspersonal eller medlem av deras närmaste familj (make, förälder, barn eller syskon oavsett om det är biologiskt eller lagligt adopterat).
19. Hjärtfrekvenskorrigerad QT-intervall-Fredericas metod (QTcF) >450 msek hane och >470 msek hona.