FTX-6058 的安全性、耐受性和药代动力学

纳入标准：健康受试者

1. 年龄在 18 至 55 岁之间的健康男性/女性受试者，包括筛查时在内。
2. 健康状况良好，基于研究者的意见以及筛选时的病史、体格检查、生命体征、心电图以及血液和尿液实验室概况的结果。
3. 体重指数 (BMI) 在 18 到 32 kg/m² 之间，筛选时包括在内，并且最小体重为 50 kg。
4. 具有生殖潜能的男性和女性同意在整个研究参与过程中使用两种有效避孕方法的意愿，直至剂量给药后 90 天。
5. 签署并注明日期的书面知情同意书。
6. 愿意并能够遵守所有学习程序。
7. 血细胞比容 >35% 且 <45% 或血红蛋白 >11.7/dL 且 <15.5/dL 的女性和血细胞比容 >38.5% 且 <50% 或血红蛋白 >13.2/dL 且 <17.1/dL 的男性。

排除标准：健康受试者

1. 研究者/副研究者认为可能混淆研究结果或给受试者服用研究药物带来额外风险的任何疾病史或任何临床状况。 这可能包括但不限于胃肠道疾病的病史或存在，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹泻频繁发作或肠易激综合征；相关药物或食物过敏史；心血管或中枢神经系统疾病史；具有临床意义的病理学病史或存在；具有临床意义的精神病史；并发活动性恶性肿瘤；和癌症病史，除了鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌和 0 期宫颈原位癌（所有 3 种在过去 5 年内均未复发）。
2. 基线访视前 1 周内有发热性疾病史。
3. 筛选时有急性或慢性肝病史或当前谷丙转氨酶≥ 2 × ULN 或总胆红素 > 1.5 × ULN（注意：允许患有吉尔伯特综合征的受试者参加试验）。
4. 已知肾功能损害（定义为肾小球滤过率 <60 mL/min/1.73 平方米）。
5. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或抗人类免疫缺陷病毒 1 型和 2 型抗体 (HIV1/HIV2 Abs) 呈阳性。
6. 任何可能影响药物吸收的情况（如胃切除术、胆囊切除术或其他胃肠道手术，阑尾切除术除外）。
7. 标准 12 导联心电图显示男性受试者 QTcF >450 毫秒，女性受试者 QTcF >470 毫秒。 如果男性 QTcF 超过 450 毫秒或女性超过 470 毫秒，ECG 将再重复 2 次，并且将使用 3 个 QTcF 值的平均值来确定受试者的资格。
8. 需要抗心律失常治疗的心律失常病史或心电图异常的病史或证据，根据研究者或医疗监督员的意见，将排除受试者参与研究。
9. 血液或血液制品（例如，血浆/血清）捐献（约 1 品脱 [500 mL] 或更多）或筛选前 8 周内任何显着失血或在研究期间有意捐献血液或血液制品，由调查员。
10. 筛选前 6 个月内有成瘾物质滥用史，如药物滥用，或经常使用镇静剂、催眠药、安定剂或任何其他成瘾剂。
11. 筛选前 6 个月内经常饮酒的历史定义为： (a) 平均每周摄入量超过 21 个单位。 一个单位相当于一杯 285 毫升全浓度啤酒或 425 毫升淡啤酒或 1 杯（30 毫升）烈酒或 1 杯（100 毫升）葡萄酒。
12. 证明过量摄入黄嘌呤或咖啡因的历史（每天超过 8 杯咖啡或等量咖啡）。
13. 在 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内或根据当地法规使用另一种研究产品，或目前正在参与研究产品或医疗设备的前瞻性研究。
14. 在研究药物给药后 14 天内使用任何药物（处方药或非处方药 [OTC]），或在研究药物给药后 7 天内或少于 5 个半衰期（以两者为准）使用草药补充剂、膳食补充剂或复合维生素更长），扑热息痛除外（最多 3 克/天）。 仅当研究人员明确记录理由时才会出现其他例外情况 (a) 注意：任何疫苗接种，包括 COVID-19 疫苗，都不能在研究药物初始给药前 14 天内接种，直至研究参与结束。
15. 对研究药物或安慰剂敏感的历史，或药物或其他过敏史，研究者或医疗监督员认为禁忌他们的参与。
16. 怀孕、准备怀孕或正在哺乳的女性受试者，或伴侣怀孕、准备怀孕或正在哺乳的男性受试者。
17. 受试者在精神上或法律上无行为能力。
18. 异常的实验室结果指示任何重大医学疾病，研究者认为这些疾病会阻止受试者在筛选时或首次给药前参与研究。
19. 受试者或受试者的近亲属是研究者或副研究者、研究助理、药剂师、研究协调员或直接参与该研究中心开展研究的其他人员。
20. 在筛选或基线时对滥用药物的阳性测试。
21. 根据当地法规的要求，在进入研究地点之前对 COVID-19 进行阳性测试。
22. 受试者在筛查前 3 个月内吸烟（或同等产品）和/或使用过尼古丁产品。 (a) 注意：根据方案不需要可替宁测试，但可以由研究者自行决定进行以确认非吸烟者身份。
23. 在研究药物给药前 48 小时内饮酒。
24. 在研究期间或筛选和基线之间的住院、手术或其他主要程序的计划。
25. 仅限 D 部分：任何使用咪达唑仑的禁忌症。

纳入标准：镰状细胞病受试者

1. 受试者在获得知情同意时年龄在 18 至 55 岁之间。 在执行任何特定于研究的程序之前，受试者已表示同意，并且愿意并能够遵守研究程序和限制。
2. 体重指数 (BMI) 在 18 到 32 kg/m² 之间，筛选时包括在内，并且最小体重为 50 kg
3. 具有生殖潜能的男性和女性的意愿必须同意在整个研究参与过程中使用 2 种有效的避孕方法，直至给药后 90 天。
4. 签署并注明日期的书面知情同意书。
5. 通过高效液相色谱法 (HPLC) 在筛查（SS 和 S/β⁰）时确诊镰状细胞病 (SCD)。
6. 通过 HPLC 筛选时 HbF ≤ 总血红蛋白 (Hb) 的 20%
7. SCD 具有以下两项特征： (a) 筛选时总血红蛋白在 5.5 至 10.5 g/dL 之间； (b) 筛选前 12 个月内有 0-6 次血管闭塞性危象 (VOC) 发作（VOC 定义为疼痛危象（定义为急性发作的疼痛，除血管闭塞外没有其他医学确定的解释并且需要使用口服或肠外阿片类药物或肠外非甾体抗炎药进行治疗）以及其他复杂的危象，例如急性胸部综合征 (ACS)、阴茎异常勃起以及肝或脾隔离症。）
8. 受试者在筛选时必须满足以下两个实验室值： (a) 中性粒细胞绝对计数 ≥1.5/ × 10⁹/L； (b) 血小板≥80 × 10⁹/L
9. 筛选时绝对网织红细胞计数高于 100 × 10⁹/L

排除标准：镰状细胞病受试者

1. 研究纳入前 14 天内至研究随访期结束期间的大手术、住院、感染、大出血、脑血管意外或癫痫发作或输血；计划在试验期间进行的择期手术。
2. 在过去 14 天内需要住院治疗的镰状细胞并发症或在过去 12 个月内需要住院治疗的 VOC 总数 > 6。
3. 在开始研究药物前 14 天内使用阿片类药物和/或阿片类药物（除非用于慢性疼痛管理）、抗凝剂或诱导或抑制 CYP3A4 的药物，或预计在研究期间需要这些药物中的任何一种。 （用于慢性疼痛管理或研究期间发生的 VOC 事件的止痛药可由研究者自行决定。）
4. 在开始研究药物之前的 60 天内使用过 voxelotor 或羟基脲。
5. 在过去 60 天内参加过任何其他调查性治疗研究。
6. 骨髓移植或人类干细胞移植或基因治疗的历史。
7. 在过去 14 天内接种疫苗（包括针对 COVID-19 的疫苗）。
8. 根据当地法规的要求，在进入研究地点之前对 COVID-19 进行阳性测试。
9. 在研究者看来，肝脏生化测试的显着异常超出了 SCD 所见的典型范围。 如果丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≥ 3× ULN 或白蛋白 <2.0 mg/dL 或直接（结合）胆红素 ≥1.5 mg/dL 或凝血酶原时间/国际标准化比率 > 1.5 ULN，则潜在受试者将被排除.
10. 患有终末期肾病的受试者定义为肾小球滤过率 <10 mL/min/1.73m²， 使用 Schwartz 公式或血清肌酐 >1.2 mg/dL 和计算的肌酐清除率 <30 mL/min。 透析对象被排除在外。
11. 具有异常实验室结果的受试者表明任何重大医学疾病，在研究者看来，这将排除受试者参与研究或可能模糊对预定评估的解释。 筛选实验室评估可根据研究者的判断重复最多两次。
12. 正在接受抗逆转录病毒药物（例如去羟肌苷和司他夫定）治疗的受试者。
13. 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎，使得受试者目前正在接受治疗或将在试验期间接受治疗
14. 接受定期输血以降低 HbS 水平的受试者。
15. 临床诊断为酒精或其他滥用药物的物质使用障碍。 在筛选时或入院当天对除大麻或用于慢性疼痛管理的处方阿片类药物/阿片类药物以外的物质进行阳性尿液药物筛查是排除性的。
16. 怀孕或哺乳期女性；在研究过程中不能或不愿遵守节育或禁欲的育龄女性。
17. 基线访视前 7 天内有发热性疾病。
18. 受试者是调查现场人员或其直系亲属（配偶、父母、子女或兄弟姐妹，无论是亲生的还是合法收养的）。
19. 心率校正的 QT 间期-Frederica 方法 (QTcF) >450 毫秒男性和 >470 毫秒女性。