Az FTX-6058 biztonságossága, tolerálhatósága és farmakokinetikája

Bevételi kritériumok: Egészséges alanyok

1. Egészséges férfi/női alanyok, 18-55 éves korig, a szűrést is beleértve.
2. Jó egészség, a vizsgáló véleménye és a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, életjelek, EKG, valamint a szűrés során a vér és a vizelet laboratóriumi profiljai alapján.
3. Testtömegindex (BMI) 18 és 32 kg/m² között van, a szűrést is beleértve, és legalább 50 kg testtömeggel.
4. A szaporodási potenciállal rendelkező férfiak és nők hajlandósága két hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásában állapodni meg a vizsgálatban való részvétel során az adag beadását követő 90 napig.
5. Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.
6. Hajlandó és képes megfelelni minden tanulmányi eljárásnak.
7. Nőknél a hematokrit >35% és <45%, vagy a hemoglobin >11,7/dl és <15,5/dl és a férfiak >38,5% és <50% vagy a hemoglobin >13,2/dl és <17,1/dl.

Kizárási kritériumok: Egészséges alanyok

1. Bármely olyan betegség vagy klinikai állapot anamnézisében, amely a vizsgáló/alkutató véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy további kockázatot jelenthet az alanynak a vizsgálati gyógyszer beadásakor. Ez magában foglalhatja, de nem kizárólagosan, a gasztrointesztinális állapotok anamnézisét vagy jelenlétét, beleértve a Crohn-betegséget, a fekélyes vastagbélgyulladást, a gyakori hasmenés epizódokat vagy az irritábilis bél szindrómát; releváns gyógyszer- vagy ételallergia anamnézisében; szív- és érrendszeri vagy központi idegrendszeri betegség anamnézisében; klinikailag jelentős patológia anamnézisében vagy jelenlétében; klinikailag jelentős mentális betegség anamnézisében; egyidejű aktív rosszindulatú daganatok; és rák előfordulása a kórelőzményben, kivéve a laphámsejtes bőrrákot, a bazálissejtes bőrrákot és a 0. stádiumú méhnyakrákot in situ (mind a 3, az elmúlt 5 évben nem volt kiújulása).
2. Az anamnézisben szereplő lázas betegség az alapvizit előtti 1 héten belül.
3. Akut vagy krónikus májbetegség vagy jelenlegi alanin-aminotranszferáz ≥ 2 × ULN vagy összbilirubin > 1,5 × ULN a szűréskor (Megjegyzés: Gilbert-szindrómás alanyok is részt vehetnek a vizsgálatban).
4. Ismert vesekárosodás (a glomeruláris filtrációs sebesség <60 ml/perc/1,73 m²).
5. Pozitív szűrés a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg), a hepatitis C vírus (HCV) antitestére vagy az 1. és 2. számú humán immunhiányvírus (HIV1/HIV2 Abs) elleni antitestekre a szűrés során.
6. Bármilyen állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. gastrectomia, kolecisztektómia vagy egyéb gyomor-bélrendszeri műtét, kivéve az appendectomiát).
7. Szabványos 12 elvezetéses EKG, amely a QTcF >450 msec-ot mutat férfi alanyoknál és QTcF >470msec női alanyoknál a szűréskor. Ha a QTcF meghaladja a férfiaknál a 450 msec-et vagy a nőknél a 470 msec-et, az EKG-t még kétszer megismétlik, és a 3 QTcF-érték átlaga alapján határozzák meg az alany alkalmasságát.
8. Az anamnézisben szereplő szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás kezelés(eke)t igényelnek, vagy olyan kóros EKG-k anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amelyek a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint kizárják az alany részvételét a vizsgálatban.
9. Vér vagy vérkészítmény (pl. plazma/szérum) adományozása (körülbelül 1 pint [500 ml] vagy több) vagy bármely jelentős vérveszteség a szűrést megelőző 8 héten belül, vagy a vizsgálat során vér vagy vérkészítmények adományozásának szándéka a nyomozó.
10. A szűrést megelőző 6 hónapon belül függőséget okozó szerekkel való visszaélés, például kábítószerrel való visszaélés, vagy nyugtatók, altatók, nyugtatók vagy bármely más függőséget okozó szer rendszeres használata.
11. Rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapon belül, a következőképpen definiálva: (a) 21 egységnél nagyobb heti átlagos bevitel. Egy egység egy 285 ml-es pohár erős sörnek vagy 425 ml-es világos sörnek vagy 1 (30 ml) szeszes italnak vagy 1 pohár (100 ml) bornak felel meg.
12. Túlzott xantin- vagy koffeinfogyasztás bizonyítása (több mint 8 csésze kávé vagy azzal egyenértékű naponta).
13. Más vizsgálati készítmény használata 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb), vagy a helyi előírásoknak megfelelően, vagy jelenleg egy vizsgálati készítménnyel vagy orvostechnikai eszközzel végzett prospektív vizsgálatban vesz részt.
14. Bármilyen gyógyszer (vényköteles vagy vény nélkül kapható [OTC]) alkalmazása a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül, vagy gyógynövény-kiegészítők, étrend-kiegészítők vagy multivitaminok használata a vizsgálati gyógyszer beadását követő 7 napon belül vagy 5-nél rövidebb felezési időn belül (amelyiktől függően) hosszabb), kivéve a paracetamolt (legfeljebb 3 g/nap). Egyéb kivételek csak akkor adhatók meg, ha az indoklást a vizsgáló egyértelműen dokumentálja (a) Megjegyzés: Semmilyen védőoltás, beleértve a COVID-19 vakcinát is, nem adható be a vizsgálati gyógyszer kezdeti adagját megelőző 14 napon belül a vizsgálatban való részvétel végéig.
15. A vizsgálati gyógyszerrel vagy placebóval szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
16. Női alany, aki terhes, teherbe akar esni vagy szoptat, vagy olyan férfi alany, akinek partnere terhes, teherbe akar esni vagy szoptat.
17. Az alany szellemileg vagy jogilag cselekvőképtelen.
18. Rendellenes laboratóriumi eredmények, amelyek bármely olyan jelentős egészségügyi betegségre utalnak, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alanynak a vizsgálatban való részvételét a szűréskor vagy az első dózis beadása előtt.
19. Az alany vagy az alany közeli hozzátartozója a vizsgáló vagy alkutató, kutatási asszisztens, gyógyszerész, vizsgálati koordinátor vagy más személyzet, aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában az adott helyszínen.
20. Pozitív teszt a kábítószerrel való visszaélésre a szűréskor vagy a kiinduláskor.
21. Pozitív COVID-19-teszt a vizsgálati helyszínre való belépés előtt, a helyi előírásoknak megfelelően.
22. Az alany cigarettát (vagy azzal egyenértékűt) dohányzik és/vagy nikotin alapú termékeket használt a szűrést megelőző 3 hónapon belül. (a) Megjegyzés: A kotinin teszt nem kötelező protokollonként, de a vizsgáló belátása szerint elvégezhető a nemdohányzó státusz megerősítése érdekében.
23. Bármilyen alkohol fogyasztása a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 48 órán belül.
24. Kórházi, műtéti vagy egyéb fontosabb eljárások tervei a vizsgálat időtartama alatt vagy a szűrés és a kiindulási állapot között.
25. Csak D. rész: A midazolam használatának bármely ellenjavallata.

Bevonási kritériumok: Sarlósejtes betegségben szenvedő alanyok

1. Az alany a tájékozott beleegyezés megszerzésének időpontjában 18 és 55 év közötti. Az alany beleegyezését adta, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus eljárást végrehajtana, és hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati eljárásoknak és korlátozásoknak.
2. Testtömegindex (BMI) 18 és 32 kg/m² között, a szűrést is beleértve, és legalább 50 kg
3. A szaporodási potenciállal rendelkező férfiaknak és nőknek el kell fogadniuk két hatékony fogamzásgátlási módszert a vizsgálatban való részvétel során, az adag beadását követő 90 napig.
4. Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.
5. Megerősített sarlósejtes betegség (SCD) a szűrés idején (SS és S/β⁰) nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC).
6. HbF ≤ a teljes hemoglobin (Hb) 20%-a a HPLC-vel végzett szűréskor
7. SCD-t mindkét alábbi jellemző jellemzi: (a) A teljes hemoglobin 5,5 és 10,5 g/dl között van a szűréskor; (b) 0-6 vazookkluzív krízis (VOC) epizód a szűrést megelőző 12 hónapban (VOC: fájdalomkrízis (úgy definiálva, hogy a fájdalom akut fellépése, amelyre az érelzáródáson kívül nincs más orvosilag meghatározott magyarázat) és amely orális vagy parenterális opioidokkal vagy parenterális NSAID-okkal történő terápiát igényel), valamint egyéb bonyolult krízisek, például akut mellkasi szindróma (ACS), priapizmus és máj- vagy lépszekvesztrálás.).
8. Az alanynak mindkét alábbi laboratóriumi értéknek meg kell felelnie a szűréskor: (a) Abszolút neutrofilszám ≥1,5/ × 10⁹/L; b) Vérlemezkék ≥80 × 10⁹/L
9. Abszolút retikulocitaszám szűréskor magasabb, mint 100 × 10⁹/l

Kizárási kritériumok: Sarlósejtes betegségben szenvedők

1. Nagy műtét, kórházi kezelés, fertőzés, jelentős vérzés, cerebrovaszkuláris baleset vagy görcsroham, vagy transzfúzió a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 14 napon belül, a vizsgálati követési időszak lezárásáig; a vizsgálat idejére tervezett tervezett műtét.
2. Sarlósejtes szövődmény, amely kórházi kezelést igényelt az elmúlt 14 napban vagy több mint 6 VOC az elmúlt 12 hónapban, amely kórházi kezelést igényelt.
3. Opioidok és/vagy opiátok (kivéve, ha krónikus fájdalom kezelésére használják), véralvadásgátlók vagy CYP3A4-et indukáló vagy gátló gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül, vagy ezen szerek bármelyikének várható igénye a vizsgálat során. (A krónikus fájdalom kezelésére szolgáló fájdalomcsillapítók vagy a vizsgálat során előforduló VOC események a vizsgáló belátása szerint adhatók be.)
4. Voxelotor vagy hidroxi-karbamid alkalmazása a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 60 napon belül.
5. Részvétel bármely más vizsgálati kezelési vizsgálatban az elmúlt 60 napon belül.
6. Csontvelő-transzplantáció vagy emberi őssejt-transzplantáció vagy génterápiák története.
7. Védőoltás (beleértve a COVID-19 elleni védőoltást is) az elmúlt 14 napban.
8. Pozitív COVID-19-teszt a vizsgálati helyszínre való belépés előtt, a helyi előírásoknak megfelelően.
9. Jelentős eltérések a máj biokémiai vizsgálataiban, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kívül esnek az SCD esetében tapasztalt tipikus tartományon. A potenciális alanyokat ki kell zárni, ha az alanin aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát transzamináz (AST) ≥3 × ULN vagy albumin <2,0 mg/dl vagy direkt (konjugált) bilirubin ≥1,5 mg/dl vagy protrombin idő/nemzetközi normalizált arány > 1,5 ULN .
10. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyok, amelyek glomeruláris filtrációs sebessége <10 ml/perc/1,73 m², Schwartz képlet vagy szérum kreatinin > 1,2 mg/dl és számított kreatinin clearance < 30 ml/perc. A dialízis alatt álló személyek nem tartoznak ide.
11. Olyan alanyok, akiknél a laboratóriumi eredmények abnormálisak, amelyek bármely olyan jelentős egészségügyi betegségre utalnak, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alanynak a vizsgálatban való részvételét, vagy esetleg elhomályosítaná az ütemezett értékelések értelmezését. A szűrőlaboratóriumi értékelés a vizsgáló döntése alapján legfeljebb kétszer megismételhető.
12. Antiretrovirális szerekkel (például didanozinnal és sztavudinnal) kezelt alanyok.
13. Humán immunhiány vírussal (HIV), hepatitis B-vel vagy hepatitis C-vel való fertőzés, amely miatt az alanyok jelenleg terápiában részesülnek, vagy a vizsgálat során kezelés alatt állnak.
14. Olyan alanyok, akik rendszeresen ütemezett transzfúziót kapnak a HbS szintjének csökkentése érdekében.
15. Klinikailag diagnosztizált szerhasználati zavar alkohollal vagy más tiltott kábítószerrel való visszaélés miatt. A marihuánán vagy a krónikus fájdalom kezelésére felírt opioidokon/ópiátokon kívüli egyéb anyagokra a szűréskor vagy a felvétel napján végzett pozitív vizeletszűrés kizárt.
16. Terhes vagy szoptató nőstény; vagy olyan fogamzóképes korú nő, aki nem képes vagy nem hajlandó betartani a születésszabályozást vagy az absztinenciát a vizsgálat során.
17. Lázas betegség a kiindulási vizit előtti 7 napban.
18. Az alany a nyomozóhely személyzete vagy közvetlen családtagja (házastárs, szülő, gyermek vagy testvér, akár biológiai, akár törvényesen örökbe fogadott).
19. Pulzuskorrigált QT-intervallum – Frederica-módszer (QTcF) >450 msec férfi és >470msec nő.