SLC25A46 変異関連ミトコンドリア症の自然史研究

細胞内のミトコンドリアの数は動的であり、分裂と融合という 2 つの反対のプロセスによって調節されています。 ミトコンドリア内膜 (IMM) とミトコンドリア外膜 (OMM) の両方のタンパク質は、OPA1、MFN2、SLC25A46 など、これら 2 つのプロセスの仲介に関与しています。 研究者や他の研究グループによる最近の研究では、SLC25A46 の変異が異常なミトコンドリア融合を引き起こし、ミトコンドリア分裂を妨害して視神経萎縮、軸索末梢神経障害、および小脳変性を引き起こすことが示されています。 最近、研究者は CRISPR ゲノム編集を使用して、すべての組織で SLC25A46 を完全に失ったグローバルな Slc25a46 KO マウス モデルを作成しました (PMID: 28934388)。 SLC25A46 の両アレル変異を有する患者と同様に、これらのマウスは、重度の運動失調、視神経萎縮、軸索変性に関連する末梢神経障害、およびミトコンドリアの過融合とエネルギー産生の欠陥による脱髄を示します。 これらのマウスでは、組織学的染色により、プルキンエ細胞（PC）の重度の損失および/または発育不全のPC樹状突起を伴う低栄養性小脳が明らかになりましたが、電子顕微鏡検査により、PC樹状突起および坐骨神経のクリステの腫れおよびその他の異常な形態を伴う拡大したミトコンドリアが明らかになりました。 さらに、初代培養では、これらのマウスの PC は異常なミトコンドリアの分布と運動を示しました。

これらの調査結果は、SLC25A46 がミトコンドリアのダイナミクス (融合/分裂、分布、運動、クリステ構造の維持など) の調節において重要な役割を果たしており、SLC25A46 機能の喪失がミトコンドリアに特に深刻な影響を与えることを示す説得力のある証拠を提供します。長い軸索突起を持つニューロン タイプの明確なサブセット。 最近では、研究者らは、AAV ベースの遺伝子治療が Slc25a46 変異マウス モデル (PMID: 31943007) で劇的な改善を生み出すことができることを示しました。 Slc25a46 マウス モデルでのこれらの研究は、これらの遺伝子がヒトに疾患を引き起こすメカニズムを明らかにするための基礎を提供するだけでなく、患者の疾患表現型を改善するための遺伝子治療の可能な使用の基礎を築きます。

しかし、この進歩にもかかわらず、Slc25a46 およびヒトにおける Slc25a46 機能の喪失の結果について発表された研究はほんの一握りしか残っていません。 ヒト SLC25A46 関連の表現型が DOA および CMT2A と実質的に重複していることを考えると、このまれな状態のさらなる研究は、SLC25A46 関連疾患をよりよく理解して治療するだけでなく、神経変性と異常なミトコンドリア ダイナミクスとの間のより広範な機械的リンクを解明する機会を提供します。 したがって、SLC25A46関連疾患の臨床症状をよりよく理解し、遺伝子治療または薬物ベースの治療の最終的な臨床試験の基礎を築くのを助けるために、研究者は、両アレルの小児および成人患者のこの自然史研究を提案しますSLC25A46 遺伝子の変異。