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SLC25A46 돌연변이 관련 미토콘드리아 병증의 자연사 연구

2024년 3월 7일 업데이트: Taosheng Huang, State University of New York at Buffalo

소아 및 성인 환자의 SLC25A46 돌연변이로 인한 신경변성 및 시신경 위축의 자연사 연구

이 연구의 목적은 용질 캐리어 패밀리 25 멤버 46(SLC25A46) 유전자에서 이중대립유전자 돌연변이를 가진 소아 및 성인 환자에서 관찰되는 진행성 신경병증 및 시신경 위축의 임상 경과를 체계적으로 특성화하는 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

세포 내 미토콘드리아의 수는 역동적이며 핵분열과 융합이라는 두 가지 반대 과정에 의해 조절됩니다. 내부 미토콘드리아 막(IMM)과 외부 미토콘드리아 막(OMM)의 단백질은 OPA1, MFN2 및 SLC25A46을 포함하여 이 두 과정을 매개하는 데 관여합니다. 연구자와 다른 연구 그룹의 최근 연구에 따르면 SLC25A46의 돌연변이는 비정상적인 미토콘드리아 융합을 일으켜 시신경 위축, 축삭 말초 신경병증 및 미토콘드리아 분열을 방해하여 소뇌 변성을 유발하는 것으로 나타났습니다. 최근 연구자들은 CRISPR 게놈 편집을 사용하여 모든 조직에서 SLC25A46이 완전히 손실된 글로벌 Slc25a46 KO 마우스 모델을 생성했습니다(PMID: 28934388). SLC25A46에서 이중대립유전자 돌연변이가 있는 환자와 유사하게, 이 마우스는 심각한 운동실조, 시신경 위축, 축삭 변성과 관련된 말초 신경병증, 미토콘드리아 과융합 및 결함 있는 에너지 생산으로 인한 탈수초화를 나타냅니다. 이 생쥐에서 조직학적 염색은 Purkinje 세포(PC) 및/또는 기절된 PC 수상돌기의 심각한 손실을 동반한 비영양성 소뇌를 드러냈고, 전자현미경은 PC 수상돌기 및 좌골 신경에서 팽창된 cristae 및 기타 비정상적인 형태를 가진 확대된 미토콘드리아를 드러냈습니다. 또한, 1차 배양에서 이 생쥐의 PC는 비정상적인 미토콘드리아 분포와 움직임을 보였습니다.

이러한 발견은 SLC25A46이 미토콘드리아 역학(융합/분열, 분포 및 이동을 포함하는 미토콘드리아 역학의 조절뿐만 아니라 cristae 구조의 유지에 중요한 역할을 함)과 SLC25A46 기능의 상실이 미토콘드리아에 특히 심각한 영향을 미친다는 강력한 증거를 제공합니다. 긴 축삭 과정을 가진 뉴런 유형의 뚜렷한 하위 집합. 보다 최근에 연구자들은 AAV 기반 유전자 요법이 Slc25a46 돌연변이 마우스 모델(PMID: 31943007)에서 극적인 개선을 가져올 수 있음을 보여주었습니다. Slc25a46 마우스 모델에서의 이러한 연구는 이 유전자가 인간에서 질병을 유발하는 메커니즘을 밝히기 위한 토대를 제공할 뿐만 아니라 환자의 질병 표현형을 개선하기 위한 유전자 요법의 가능한 사용을 위한 토대를 마련합니다.

그러나 이러한 진전에도 불구하고 Slc25a46에 대한 연구와 인간의 Slc25a46 기능 상실의 결과에 대한 연구는 소수에 불과합니다. 인간 SLC25A46 관련 표현형이 DOA 및 CMT2A와 실질적으로 중복된다는 점을 감안할 때, 이 희귀 질환에 대한 추가 연구는 SLC25A46 관련 질병을 더 잘 이해하고 치료할 수 있는 기회를 제공할 뿐만 아니라 신경퇴화와 비정상적인 미토콘드리아 역학 사이의 더 광범위한 기계론적 연결을 밝힐 수 있는 기회를 제공합니다. 따라서 SLC25A46 관련 질병의 임상 증상을 더 잘 이해하고 유전자 요법 또는 약물 기반 치료의 궁극적인 임상 시험을 위한 토대를 마련하기 위해 연구자들은 이대립유전자가 있는 소아 및 성인 환자의 자연사 연구를 제안합니다. SLC25A46 유전자의 돌연변이.

연구 유형

관찰

등록 (실제)

9

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • New York
      • Buffalo, New York, 미국, 14203
        • UBMD Pediatrics

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

2년 (어린이, 성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

샘플링 방법

비확률 샘플

연구 인구

1차 진료소

설명

포함 기준:

  • 임상적으로 SLC25A46 유전자의 이중대립유전자 돌연변이로 진단된 환자
  • 2세부터 65세까지의 남녀 환자
  • 연구에 동의한 환자
  • 부모(들) 및/또는 법적 보호자(들)가 연구 참여에 대해 정보에 입각한 동의를 제공한 사망한 환자의 경우, 조사관은 연구 적격성을 결정하기 위해 환자의 의료 기록을 검토합니다.

제외 기준:

  • SLC25A46 기능 장애와 관련이 없는 것으로 알려진 중대한 출생 후 합병증 또는 선천적 기형
  • 환자는 등록 전 6개월 이내에 SLC25A46 기능 장애에 대한 실험적 치료를 받았거나 연구 기간 동안 그러한 치료를 받을 것으로 예상됩니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

코호트 및 개입

그룹/코호트
개입 / 치료
SLC25A46 결핍 환자
임상적으로 SLC25A46 돌연변이가 확인된 2세에서 65세 사이의 남성 및 여성 환자. 자격이 있는 경우 살아 있는 환자와 사망한 환자가 모두 포함됩니다. 사망한 환자의 경우 환자의 병력 기록을 검토하고 부모 또는 간병인 면담을 실시합니다.
유전적: 돌연변이 분석
조사관은 환자 또는 그 가족의 DNA 샘플을 시퀀싱합니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
안구 건강을 평가하기 위한 눈 평가
기간: 3 년
시력 검사는 환자의 선명도 또는 시력의 선명도를 결정하기 위해 수행됩니다.
3 년
성장과 발달(신장)
기간: 3 년
세계보건기구(WHO) 성장 차트는 5세에서 19세 사이의 환자에 대한 센티미터(cm) 단위의 키를 문서화하는 데 사용됩니다. 다른 모든 연령대의 키를 문서화하는 데 일상적인 방법이 사용됩니다.
3 년
성장과 발달(체중)
기간: 3 년
세계보건기구(WHO) 성장 차트는 5세에서 10세 사이의 소아 환자의 체중을 킬로그램(kg)으로 문서화하는 데 사용됩니다. 일상적인 방법을 사용하여 다른 모든 연령 그룹의 체중을 기록합니다.
3 년
성장 및 발달(BMI)
기간: 3 년
세계보건기구(WHO) 성장 차트는 5~19세 환자의 체질량지수(BMI)를 평방미터당 킬로그램으로 기록하는 데 사용됩니다. 일상적인 방법을 사용하여 다른 모든 연령대의 BMI를 문서화합니다.
3 년
SLC25A46 돌연변이 관련 미토콘드리아증 환자를 위한 맞춤형 병력 ​​설문지
기간: 3 년

표준 병력 외에도 환자 또는 법적 보호자는 이중대립유전자 SLC25A46 돌연변이가 있는 환자에서 일반적으로 관찰되는 상태에 맞는 맞춤형 병력 ​​설문지를 작성해야 합니다. 본 설문지에서 질문할 항목은 다음과 같습니다.

  1. SLC25A46의 알려진 돌연변이
  2. 질병의 가족력
  3. 임신 합병증
  4. 조산
  5. 출생 합병증
  6. 발달 지연
  7. 발달 퇴행
  8. 뇌의 비정상적인 크기
  9. 운동장애(운동실조, 근긴장이상 등)
  10. 발작
  11. 시력 검사에서 시신경 위축
  12. 시력 상실
  13. 기타 시력 문제(색깔, 안구 운동)
  14. 근긴장저하(근육 약화 또는 긴장도 부족)
  15. 근전도(EMG)
  16. 근육 생검
  17. 경직(근육 경직 또는 긴장)
  18. 뇌 MRI 수행?
  19. 뇌파도(EEG)
3 년
SLC25A46 돌연변이 관련 미토콘드리아병증 환자의 의무기록 후향적 조사
기간: 3 년
환자 또는 그 부모 및/또는 법적 보호자의 정보에 입각한 동의를 얻어 조사관은 이중대립유전자 SLC25A46 돌연변이가 확인된 살아있는 환자와 사망한 환자 모두의 의료 기록에 대한 후향적 검사를 수행합니다.
3 년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

State University of New York at Buffalo

협력자

Hadley Jo Foundation

수사관

  • 수석 연구원: Taosheng Huang, State University of New York at Buffalo

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2020년 11월 3일

기본 완료 (실제)

2023년 8월 17일

연구 완료 (실제)

2023년 8월 17일

연구 등록 날짜

최초 제출

2020년 10월 13일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2020년 10월 13일

처음 게시됨 (실제)

2020년 10월 20일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 3월 8일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 3월 7일

마지막으로 확인됨

2024년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • STUDY00004513-SLC

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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