Luonnonhistoriallinen SLC25A46-mutaatioihin liittyvä mitokondriopatiatutkimus

Mitokondrioiden lukumäärä solussa on dynaaminen ja sitä säätelevät kaksi vastakkaista prosessia, nimittäin fissio ja fuusio. Proteiinit sekä sisäisessä mitokondriokalvossa (IMM) että ulkoisessa mitokondriokalvossa (OMM) ovat mukana näiden kahden prosessin välittämisessä, mukaan lukien OPA1, MFN2 ja SLC25A46. Tutkijoiden ja muiden tutkimusryhmien viimeaikainen työ on osoittanut, että SLC25A46:n mutaatiot aiheuttavat epänormaalia mitokondrioiden fuusiota, mikä johtaa näköhermon atrofiaan, aksonaaliseen perifeeriseen neuropatiaan ja pikkuaivojen rappeutumiseen häiritsemällä mitokondrioiden fissiota. Viime aikoina tutkijat ovat käyttäneet CRISPR-genomieditointia luodakseen globaalin Slc25a46 KO -hiirimallin, jossa SLC25A46 on kokonaan hävinnyt kaikissa kudoksissa (PMID: 28934388). Samoin kuin potilailla, joilla on kaksialleelisia mutaatioita SLC25A46:ssa, näillä hiirillä on vaikea ataksia, optinen surkastuminen, perifeerinen neuropatia, joka liittyy aksonien rappeutumiseen, ja demyelinaatio, joka johtuu mitokondrioiden hyperfuusiosta ja puutteellisesta energiantuotannosta. Näillä hiirillä histologinen värjäys paljasti hypotrofisen pikkuaivot, joissa oli vakava Purkinje-solujen (PC:iden) ja/tai hidastunut PC-dendriittien menetys, kun taas elektronimikroskopia paljasti laajentuneita mitokondrioita, joissa oli turvonneita cristae ja muita epänormaaleja morfologioita PC-dendriiteissä ja iskiashermoissa. Lisäksi primääriviljelmässä näiden hiirten PC:t osoittivat epänormaalia mitokondrioiden jakautumista ja liikettä.

Nämä havainnot tarjoavat vakuuttavia todisteita siitä, että SLC25A46:lla on tärkeä rooli mitokondrioiden dynamiikan säätelyssä – mukaan lukien fuusio/fissio, jakautuminen ja liike sekä cristae-arkkitehtuurin ylläpito – ja että SLC25A46:n toiminnan menetyksellä on erityisen vakava vaikutus erillinen neuronityyppien alajoukko, jolla on pitkät aksonaaliset prosessit. Viime aikoina tutkijat ovat osoittaneet, että AAV-pohjainen geeniterapia voi tuottaa dramaattisia parannuksia heidän Slc25a46-mutanttihiirimallissaan (PMID: 31943007). Nämä tutkimukset Slc25a46-hiirimallilla tarjoavat perustan mekanismin paljastamiselle, jolla tämä geeni aiheuttaa sairauksia ihmisissä, sekä luovat pohjan geeniterapian mahdolliselle käytölle sairauden fenotyypin parantamiseksi potilailla.

Tästä edistymisestä huolimatta on kuitenkin jäljellä vain kourallinen tutkimuksia, jotka on julkaistu Slc25a46:sta ja Slc25a46:n toiminnan menettämisen seurauksista ihmisillä. Koska ihmisen SLC25A46:een liittyvät fenotyypit ovat pääosin päällekkäisiä DOA:n ja CMT2A:n kanssa, tämän harvinaisen sairauden lisätutkimus tarjoaa mahdollisuuden paitsi paremmin ymmärtää ja hoitaa SLC25A46:een liittyvää sairautta, myös selvittää laajempaa mekaanista yhteyttä neurodegeneraation ja epänormaalin mitokondriodynamiikan välillä. Siten ymmärtääkseen paremmin SLC25A46:een liittyvän sairauden kliinisiä ilmenemismuotoja ja auttaakseen luomaan pohjan mahdollisille geeniterapian tai lääkepohjaisten hoitojen kliinisille tutkimuksille, tutkijat ehdottavat tätä luonnollista tutkimusta lapsi- ja aikuispotilailla, joilla on kaksialleelinen. mutaatiot SLC25A46-geenissä.