SLC25A46 突变相关线粒体病的自然史研究

细胞中线粒体的数量是动态的，受两个相反过程的调节，即裂变和融合。 线粒体内膜 (IMM) 和线粒体外膜 (OMM) 中的蛋白质都参与介导这两个过程，包括 OPA1、MFN2 和 SLC25A46。 研究人员和其他研究小组最近的工作表明，SLC25A46 中的突变会导致异常的线粒体融合，从而通过干扰线粒体分裂导致视神经萎缩、轴索性周围神经病变和小脑变性。 最近，研究人员使用 CRISPR 基因组编辑生成了一个全局 Slc25a46 KO 小鼠模型，所有组织中的 SLC25A46 都完全缺失（PMID：28934388）。 与 SLC25A46 双等位基因突变的患者相似，这些小鼠表现出严重的共济失调、视神经萎缩、与轴突变性相关的周围神经病变，以及由于线粒体过度融合和能量产生缺陷引起的脱髓鞘。 在这些小鼠中，组织学染色显示小脑营养不良，浦肯野细胞 (PC) 严重缺失和/或 PC 树突发育不良，而电子显微镜显示线粒体增大，嵴肿胀以及 PC 树突和坐骨神经中的其他异常形态。 此外，在原代培养中，来自这些小鼠的 PC 表现出异常的线粒体分布和运动。

这些发现提供了令人信服的证据，表明 SLC25A46 在线粒体动力学的调节（包括融合/裂变、分布和运动，以及嵴结构的维持）中起着重要作用，并且 SLC25A46 功能的丧失对线粒体有特别严重的影响具有长轴突过程的神经元类型的独特子集。 最近，研究人员表明，基于 AAV 的基因疗法可以显着改善他们的 Slc25a46 突变小鼠模型 (PMID：31943007)。 这些在 Slc25a46 小鼠模型中的研究为揭示这些基因导致人类疾病的机制奠定了基础，并为可能使用基因疗法改善患者的疾病表型奠定了基础。

然而，尽管取得了这一进展，但仍然只有少数关于 Slc25a46 和人类 Slc25a46 功能丧失的后果发表的研究。 鉴于人类 SLC25A46 相关表型与 DOA 和 CMT2A 显着重叠，对这种罕见病症的进一步研究不仅提供了更好地理解和治疗 SLC25A46 相关疾病的机会，而且还阐明了神经变性和异常线粒体动力学之间更广泛的机制联系。 因此，为了更好地了解 SLC25A46 相关疾病的临床表现，并帮助为基因治疗或药物治疗的最终临床试验奠定基础，研究人员提出了这项针对儿童和成人双等位基因患者的自然史研究SLC25A46 基因突变。