Изучение естественной истории митохондриопатии, связанной с мутацией SLC25A46

Количество митохондрий в клетке динамично и регулируется двумя противоположными процессами, а именно делением и слиянием. Белки как внутренней митохондриальной мембраны (IMM), так и внешней митохондриальной мембраны (OMM) участвуют в обеспечении этих двух процессов, включая OPA1, MFN2 и SLC25A46. Недавняя работа исследователей, а также других исследовательских групп показала, что мутации в SLC25A46 вызывают аномальное слияние митохондрий, приводящее к атрофии зрительного нерва, периферической нейропатии аксонов и дегенерации мозжечка, препятствуя делению митохондрий. Недавно исследователи использовали редактирование генома CRISPR для создания глобальной мышиной модели Slc25a46 KO с полной потерей SLC25A46 во всех тканях (PMID: 28934388). Подобно пациентам с двуаллельными мутациями в SLC25A46, у этих мышей наблюдается тяжелая атаксия, атрофия зрительного нерва, периферическая нейропатия, связанная с дегенерацией аксонов, и демиелинизация из-за митохондриальной гиперфузии и дефектного производства энергии. У этих мышей гистологическое окрашивание выявило гипотрофию мозжечка с тяжелой потерей клеток Пуркинье (ПК) и/или задержку дендритов ПК, в то время как электронная микроскопия выявила увеличенные митохондрии с набухшими кристами и другими аномальными морфологиями в дендритах ПК и седалищных нервах. Кроме того, в первичной культуре ПК этих мышей обнаруживали аномальное распределение и движение митохондрий.

Эти результаты дают убедительные доказательства того, что SLC25A46 играет важную роль в регуляции митохондриальной динамики, включая слияние/деление, распределение и движение, а также в поддержании архитектуры крист, и что потеря функции SLC25A46 оказывает особенно серьезное влияние на отчетливое подмножество типов нейронов с длинными аксональными отростками. Совсем недавно исследователи показали, что генная терапия на основе AAV может привести к значительным улучшениям в их модели мышей с мутацией Slc25a46 (PMID: 31943007). Эти исследования на мышиной модели Slc25a46 обеспечивают основу для раскрытия механизма, посредством которого этот ген вызывает заболевание у людей, а также закладывают основу для возможного использования генной терапии для улучшения фенотипа заболевания у пациентов.

Однако, несмотря на этот прогресс, остается всего несколько исследований, опубликованных по Slc25a46 и последствиям потери функции Slc25a46 у людей. Учитывая, что фенотипы, связанные с SLC25A46 человека, в значительной степени перекрываются с DOA и CMT2A, дальнейшее изучение этого редкого состояния дает возможность не только лучше понять и лечить заболевание, связанное с SLC25A46, но и выяснить более широкую механистическую связь между нейродегенерацией и аномальной митохондриальной динамикой. Таким образом, чтобы лучше понять клинические проявления заболевания, связанного с SLC25A46, и помочь заложить основу для возможных клинических испытаний генной терапии или медикаментозного лечения, исследователи предлагают это исследование естественного течения педиатрических, а также взрослых пациентов с биаллельными мутации в гене SLC25A46.