Estudo de história natural da mitocondriopatia relacionada à mutação SLC25A46

O número de mitocôndrias na célula é dinâmico e é regulado por dois processos opostos, ou seja, fissão e fusão. As proteínas da membrana mitocondrial interna (IMM) e da membrana mitocondrial externa (OMM) estão envolvidas na mediação desses dois processos, incluindo OPA1, MFN2 e SLC25A46. Trabalhos recentes dos pesquisadores, bem como de outros grupos de pesquisa, mostraram que mutações no SLC25A46 causam fusão mitocondrial anormal, levando à atrofia do nervo óptico, neuropatia periférica axonal e degeneração cerebelar, interferindo na fissão mitocondrial. Recentemente, os investigadores usaram a edição do genoma CRISPR para gerar um modelo global de camundongo Slc25a46 KO com perda completa de SLC25A46 em todos os tecidos (PMID: 28934388). Semelhante aos pacientes com mutações bialélicas em SLC25A46, esses camundongos exibem ataxia grave, atrofia óptica, neuropatia periférica relacionada à degeneração axonal e desmielinização devido à hiperfusão mitocondrial e produção defeituosa de energia. Nestes camundongos, a coloração histológica revelou um cerebelo hipotrófico com uma perda severa de células de Purkinje (PCs) e/ou dendritos PC atrofiados, enquanto a microscopia eletrônica revelou mitocôndrias aumentadas com cristas inchadas e outras morfologias anormais em dendritos PC e nervos ciáticos. Além disso, na cultura primária, os PCs desses camundongos exibiram distribuição e movimento mitocondrial anormal.

Essas descobertas fornecem evidências convincentes indicando que o SLC25A46 desempenha um papel importante na regulação da dinâmica mitocondrial - incluindo fusão/fissão, distribuição e movimento, bem como a manutenção da arquitetura das cristas - e que a perda da função do SLC25A46 tem um efeito particularmente grave na um subconjunto distinto de tipos de neurônios com processos axonais longos. Mais recentemente, os investigadores mostraram que a terapia genética baseada em AAV pode produzir melhorias dramáticas em seu modelo de camundongo mutante Slc25a46 (PMID: 31943007). Esses estudos no modelo de camundongo Slc25a46 fornecem a base para descobrir o mecanismo pelo qual esse gene causa doenças em humanos, bem como estabelece as bases para o possível uso de terapia genética para melhorar o fenótipo da doença em pacientes.

No entanto, apesar desse progresso, resta apenas um punhado de estudos publicados sobre o Slc25a46 e as consequências da perda da função do Slc25a46 em humanos. Dado que os fenótipos humanos associados ao SLC25A46 se sobrepõem substancialmente ao DOA e ao CMT2A, um estudo mais aprofundado dessa condição rara apresenta uma oportunidade não apenas para entender e tratar melhor a doença relacionada ao SLC25A46, mas também para elucidar a ligação mecanística mais ampla entre a neurodegeneração e a dinâmica mitocondrial anormal. Assim, a fim de compreender melhor as manifestações clínicas da doença relacionada ao SLC25A46 e ajudar a estabelecer as bases para eventuais ensaios clínicos de terapia genética ou tratamentos medicamentosos, os pesquisadores propõem este estudo de história natural de pacientes pediátricos e adultos com bialélica mutações no gene SLC25A46.