Az SLC25A46 mutációval összefüggő mitochondriopathia természetrajzi vizsgálata
Természettörténeti tanulmány az SLC25A46 mutációk által okozott neurodegenerációról és optikai atrófiáról gyermek- és felnőtt betegekben
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A sejtben lévő mitokondriumok száma dinamikus, és két ellentétes folyamat szabályozza, nevezetesen a hasadás és a fúzió. Mind a belső mitokondriális membránban (IMM), mind a külső mitokondriális membránban (OMM) lévő fehérjék részt vesznek e két folyamat, köztük az OPA1, MFN2 és SLC25A46 közvetítésében. A kutatók és más kutatócsoportok legújabb munkái kimutatták, hogy az SLC25A46 mutációi abnormális mitokondriális fúziót okoznak, ami látóideg atrófiához, axonális perifériás neuropátiához és kisagyi degenerációhoz vezet a mitokondriális hasadás megzavarása révén. A közelmúltban a kutatók CRISPR genomszerkesztést alkalmaztak egy globális Slc25a46 KO egérmodell létrehozására, amely az SLC25A46 teljes elvesztésével járt minden szövetben (PMID: 28934388). Az SLC25A46 biallélikus mutációiban szenvedő betegekhez hasonlóan ezek az egerek súlyos ataxiát, optikai atrófiát, axondegenerációhoz kapcsolódó perifériás neuropátiát, valamint mitokondriális hiperfúzió és hibás energiatermelés miatti demielinizációt mutatnak. Ezekben az egerekben a szövettani festés hypotrophiás kisagyot mutatott ki a Purkinje-sejtek (PC-k) és/vagy a PC-dendritek súlyos elvesztésével, míg az elektronmikroszkópos vizsgálat megnagyobbodott mitokondriumokat mutatott ki duzzadt cristae-kkal és egyéb rendellenes morfológiákkal a PC-dendritekben és az ülőidegekben. Ezenkívül az elsődleges tenyészetben ezekből az egerekből származó PC-k abnormális mitokondriális eloszlást és mozgást mutattak.
Ezek az eredmények meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az SLC25A46 fontos szerepet játszik a mitokondriális dinamika szabályozásában, beleértve a fúziót/hasadást, eloszlást és mozgást, valamint a cristae architektúra fenntartását, és hogy az SLC25A46 funkció elvesztése különösen súlyos hatással van a hosszú axonális folyamatokkal rendelkező neurontípusok különálló alcsoportja. A közelmúltban a kutatók kimutatták, hogy az AAV-alapú génterápia drámai javulást eredményezhet Slc25a46 mutáns egérmodelljükben (PMID: 31943007). Az Slc25a46 egérmodellben végzett vizsgálatok alapot adnak annak a mechanizmusnak a feltárásához, amely által ez a gén betegséget okoz az emberben, valamint megalapozzák a génterápia lehetséges alkalmazását a betegség fenotípusának enyhítésére a betegekben.
Ennek ellenére azonban az Slc25a46-ról és az Slc25a46 funkció elvesztésének következményeiről csak néhány tanulmány maradt fenn. Tekintettel arra, hogy az emberi SLC25A46-hoz kapcsolódó fenotípusok lényegesen átfedésben vannak a DOA-val és a CMT2A-val, ennek a ritka állapotnak a további tanulmányozása lehetőséget kínál nemcsak az SLC25A46-hoz kapcsolódó betegség jobb megértésére és kezelésére, hanem a neurodegeneráció és az abnormális mitokondriális dinamika közötti szélesebb körű mechanikai kapcsolat tisztázására is. Ezért az SLC25A46-tal összefüggő betegség klinikai megnyilvánulásainak jobb megértése és a génterápia vagy gyógyszeralapú kezelések esetleges klinikai vizsgálatainak megalapozása érdekében a kutatók ezt a természetrajzi vizsgálatot javasolják biallélikusan szenvedő gyermek- és felnőtt betegeken. mutációk az SLC25A46 génben.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Egyesült Államok, 14203
- UBMD Pediatrics
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Olyan betegek, akiknél klinikailag az SLC25A46 gén biallélikus mutációit diagnosztizálták
- Férfi és női betegek 2-65 éves korig
- Azok a betegek, akik beleegyeztek a vizsgálatba
- Azon elhunyt beteg esetében, akinek a szülei és/vagy törvényes gyámja tájékozott beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez, a vizsgálók felülvizsgálják a beteg egészségügyi dokumentációját, hogy megállapítsák a vizsgálatra való jogosultságot.
Kizárási kritériumok:
- Jelentős szülés utáni szövődmények vagy veleszületett rendellenességek, amelyekről nem ismert, hogy az SLC25A46 diszfunkcióhoz kapcsolódnak
- A páciens a felvételt megelőző 6 hónapon belül kapott bármilyen kísérleti kezelést az SLC25A46 diszfunkció miatt, vagy várhatóan ilyen kezelésben részesül a vizsgálati időszak alatt.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
SLC25A46-hiányban szenvedő betegek
2 és 65 év közötti férfi és női betegek klinikailag igazolt SLC25A46 mutációval.
Az élő és az elhunyt betegek is beletartoznak, ha jogosultak.
Elhunyt betegek esetében áttekintik a beteg kórtörténeti feljegyzéseit, és interjút készítenek a szülő(k) vagy gondozó(k) között.
|
A kutatók DNS-mintákat szekvenálnak a betegektől vagy családjuktól.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Szemvizsgálatok a szem egészségének értékelésére
Időkeret: 3 év
|
A látásélesség vizsgálata a beteg látásának vagy élességének meghatározására szolgál.
|
3 év
|
|
Növekedés és fejlődés (magasság)
Időkeret: 3 év
|
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) növekedési diagramjait használják majd az 5 és 19 év közötti betegek magasságának centiméterben (cm) való dokumentálására.
Az összes többi korcsoport magasságának dokumentálására rutinmódszereket alkalmazunk.
|
3 év
|
|
Növekedés és fejlődés (súly)
Időkeret: 3 év
|
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) növekedési diagramjait fogják használni az 5 és 10 év közötti gyermekbetegek súlyának kilogrammban (kg) való dokumentálására.
Az összes többi korcsoport súlyának dokumentálására rutin módszereket alkalmazunk.
|
3 év
|
|
Növekedés és fejlődés (BMI)
Időkeret: 3 év
|
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) növekedési diagramjait használják majd az 5 és 19 év közötti betegek testtömegindexének (BMI) kilogramm/négyzetméterben történő dokumentálására.
Az összes többi korcsoport BMI-jének dokumentálására rutinmódszereket alkalmazunk.
|
3 év
|
|
Egyéni kórtörténeti kérdőív SLC25A46 mutációhoz kapcsolódó mitochondriopathiában szenvedő betegek számára
Időkeret: 3 év
|
A szokásos kórtörténet mellett a betegeket vagy törvényes gyámjaikat felkérik, hogy töltsenek ki egy egyéni kórtörténeti kérdőívet, amely a biallélikus SLC25A46 mutációval rendelkező betegeknél gyakran megfigyelt állapotokhoz igazodik. A kérdőívben szereplő kérdések a következők:
|
3 év
|
|
SLC25A46 mutációval összefüggő mitochondriopathiában szenvedő betegek orvosi feljegyzéseinek retrospektív vizsgálata
Időkeret: 3 év
|
A betegek vagy szüleik és/vagy törvényes gyám(ok) tájékozott beleegyezésével a vizsgálók retrospektív vizsgálatot végeznek mind az élő, mind az elhunyt, igazolt biallélikus SLC25A46 mutációval rendelkező betegeknél.
|
3 év
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Taosheng Huang, State University of New York at Buffalo
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Abrams AJ, Hufnagel RB, Rebelo A, Zanna C, Patel N, Gonzalez MA, Campeanu IJ, Griffin LB, Groenewald S, Strickland AV, Tao F, Speziani F, Abreu L, Schule R, Caporali L, La Morgia C, Maresca A, Liguori R, Lodi R, Ahmed ZM, Sund KL, Wang X, Krueger LA, Peng Y, Prada CE, Prows CA, Schorry EK, Antonellis A, Zimmerman HH, Abdul-Rahman OA, Yang Y, Downes SM, Prince J, Fontanesi F, Barrientos A, Nemeth AH, Carelli V, Huang T, Zuchner S, Dallman JE. Mutations in SLC25A46, encoding a UGO1-like protein, cause an optic atrophy spectrum disorder. Nat Genet. 2015 Aug;47(8):926-32. doi: 10.1038/ng.3354. Epub 2015 Jul 13.
- Li Z, Peng Y, Hufnagel RB, Hu YC, Zhao C, Queme LF, Khuchua Z, Driver AM, Dong F, Lu QR, Lindquist DM, Jankowski MP, Stottmann RW, Kao WWY, Huang T. Loss of SLC25A46 causes neurodegeneration by affecting mitochondrial dynamics and energy production in mice. Hum Mol Genet. 2017 Oct 1;26(19):3776-3791. doi: 10.1093/hmg/ddx262.
- Yang L, Slone J, Li Z, Lou X, Hu YC, Queme LF, Jankowski MP, Huang T. Systemic administration of AAV-Slc25a46 mitigates mitochondrial neuropathy in Slc25a46-/- mice. Hum Mol Genet. 2020 Mar 13;29(4):649-661. doi: 10.1093/hmg/ddz277.
- Qiu K, Zou W, Fang H, Hao M, Mehta K, Tian Z, Guan JL, Zhang K, Huang T, Diao J. Light-activated mitochondrial fission through optogenetic control of mitochondria-lysosome contacts. Nat Commun. 2022 Jul 25;13(1):4303. doi: 10.1038/s41467-022-31970-5.
- Zou W, Chen Q, Slone J, Yang L, Lou X, Diao J, Huang T. Nanoscopic quantification of sub-mitochondrial morphology, mitophagy and mitochondrial dynamics in living cells derived from patients with mitochondrial diseases. J Nanobiotechnology. 2021 May 13;19(1):136. doi: 10.1186/s12951-021-00882-9.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Anyagcsere-betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Szembetegségek
- Patológiai állapotok, anatómiai
- Látóideg-betegségek
- Koponyaideg-betegségek
- Mitokondriális betegségek
- Neurodegeneratív betegségek
- Sorvadás
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Optikai atrófia
- Heredodegeneratív rendellenességek, idegrendszer
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- STUDY00004513-SLC
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .