Přirozená historie mitochondriopatie související s mutací SLC25A46

Počet mitochondrií v buňce je dynamický a je regulován dvěma opačnými procesy, a to štěpením a fúzí. Proteiny jak ve vnitřní mitochondriální membráně (IMM), tak ve vnější mitochondriální membráně (OMM) se podílejí na zprostředkování těchto dvou procesů, včetně OPA1, MFN2 a SLC25A46. Nedávná práce výzkumníků i dalších výzkumných skupin ukázala, že mutace v SLC25A46 způsobují abnormální mitochondriální fúzi, což vede k atrofii optického nervu, axonální periferní neuropatii a cerebelární degeneraci tím, že interferuje s mitochondriálním štěpením. Nedávno výzkumníci použili editaci genomu CRISPR k vytvoření globálního myšího modelu Slc25a46 KO s úplnou ztrátou SLC25A46 ve všech tkáních (PMID: 28934388). Podobně jako u pacientů s bialelickými mutacemi v SLC25A46 tyto myši vykazují závažnou ataxii, optickou atrofii, periferní neuropatii související s axonální degenerací a demyelinizaci v důsledku mitochondriální hyperfúze a defektní produkce energie. U těchto myší histologické barvení odhalilo hypotrofický cerebellum se závažnou ztrátou Purkyňových buněk (PC) a/nebo zakrnělých PC dendritů, zatímco elektronová mikroskopie odhalila zvětšené mitochondrie s oteklými kristami a další abnormální morfologie v PC dendritech a sedacích nervech. Navíc v primární kultuře PC z těchto myší vykazovaly abnormální mitochondriální distribuci a pohyb.

Tato zjištění poskytují přesvědčivé důkazy, které naznačují, že SLC25A46 hraje důležitou roli v regulaci mitochondriální dynamiky – včetně fúze/štěpení, distribuce a pohybu, jakož i udržování architektury cristae – a že ztráta funkce SLC25A46 má obzvláště závažný vliv na zřetelná podskupina typů neuronů s dlouhými axonálními výběžky. Nedávno výzkumníci ukázali, že genová terapie založená na AAV může přinést dramatická zlepšení v jejich modelu mutantní myši Slc25a46 (PMID: 31943007). Tyto studie na myším modelu Slc25a46 poskytují základ pro odhalení mechanismu, kterým tento gen způsobuje onemocnění u lidí, a také pokládají základy pro možné použití genové terapie ke zlepšení fenotypu onemocnění u pacientů.

Navzdory tomuto pokroku však zůstává pouze několik studií publikovaných o Slc25a46 a důsledcích ztráty funkce Slc25a46 u lidí. Vzhledem k tomu, že lidské fenotypy spojené s SLC25A46 se podstatně překrývají s DOA a CMT2A, další studium tohoto vzácného stavu představuje příležitost nejen lépe porozumět a léčit onemocnění související s SLC25A46, ale také objasnit širší mechanickou vazbu mezi neurodegenerací a abnormální mitochondriální dynamikou. Aby tedy bylo možné lépe porozumět klinickým projevům onemocnění souvisejícího s SLC25A46 a pomoci položit základy pro případné klinické studie genové terapie nebo léčby založené na farmakoterapii, navrhují výzkumníci tuto přírodní anamnézu u dětských i dospělých pacientů s bialelickým onemocněním. mutace v genu SLC25A46.