Natural History Study of SLC25A46 Mutatie-gerelateerde mitochondriopathie
Een natuurhistorisch onderzoek naar neurodegeneratie en optische atrofie veroorzaakt door SLC25A46-mutaties bij pediatrische en volwassen patiënten
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het aantal mitochondriën in de cel is dynamisch en wordt gereguleerd door twee tegengestelde processen, namelijk splijting en fusie. Eiwitten in zowel het binnenste mitochondriale membraan (IMM) als het buitenste mitochondriale membraan (OMM) zijn betrokken bij het mediëren van deze twee processen, waaronder OPA1, MFN2 en SLC25A46. Recent werk van de onderzoekers en andere onderzoeksgroepen heeft aangetoond dat mutaties in SLC25A46 abnormale mitochondriale fusie veroorzaken, wat leidt tot oogzenuwatrofie, axonale perifere neuropathie en cerebellaire degeneratie door de mitochondriale splitsing te verstoren. Onlangs hebben de onderzoekers CRISPR-genoombewerking gebruikt om een wereldwijd Slc25a46 KO-muismodel te genereren met volledig verlies van SLC25A46 in alle weefsels (PMID: 28934388). Vergelijkbaar met patiënten met biallelische mutaties in SLC25A46, vertonen deze muizen ernstige ataxie, optische atrofie, perifere neuropathie gerelateerd aan axonale degeneratie en demyelinisatie als gevolg van mitochondriale hyperfusie en gebrekkige energieproductie. Bij deze muizen onthulde histologische kleuring een hypotrofisch cerebellum met een ernstig verlies van Purkinje-cellen (PC's) en/of onvolgroeide PC-dendrieten, terwijl elektronenmicroscopie vergrote mitochondriën met gezwollen cristae en andere abnormale morfologieën in PC-dendrieten en heupzenuwen onthulde. Bovendien vertoonden pc's van deze muizen in de primaire cultuur abnormale mitochondriale verdeling en beweging.
Deze bevindingen leveren overtuigend bewijs dat aangeeft dat SLC25A46 een belangrijke rol speelt bij de regulatie van de mitochondriale dynamiek - inclusief fusie/splijting, distributie en beweging, evenals het behoud van cristae-architectuur - en dat verlies van SLC25A46-functie een bijzonder ernstig effect heeft op een aparte subset van neurontypes met lange axonale processen. Meer recentelijk hebben de onderzoekers aangetoond dat op AAV gebaseerde gentherapie dramatische verbeteringen kan opleveren in hun Slc25a46-mutantmuismodel (PMID: 31943007). Deze studies in het Slc25a46-muismodel vormen de basis voor het blootleggen van het mechanisme waardoor dit gen ziekte bij mensen veroorzaakt, en leggen ook de basis voor het mogelijke gebruik van gentherapie om het ziektefenotype bij patiënten te verbeteren.
Ondanks deze vooruitgang zijn er echter nog maar een handvol studies gepubliceerd over Slc25a46 en de gevolgen van het verlies van Slc25a46-functie bij mensen. Aangezien menselijke SLC25A46-geassocieerde fenotypes substantieel overlappen met DOA en CMT2A, biedt verdere studie van deze zeldzame aandoening niet alleen de mogelijkheid om SLC25A46-gerelateerde ziekten beter te begrijpen en te behandelen, maar ook om de bredere mechanistische link tussen neurodegeneratie en abnormale mitochondriale dynamiek op te helderen. Om de klinische manifestaties van SLC25A46-gerelateerde ziekten beter te begrijpen en om de basis te helpen leggen voor eventuele klinische proeven van gentherapie of op geneesmiddelen gebaseerde behandelingen, stellen de onderzoekers daarom deze natuurhistorische studie voor van zowel pediatrische als volwassen patiënten met biallele. mutaties in het SLC25A46-gen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Verenigde Staten, 14203
- UBMD Pediatrics
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten bij wie klinisch de diagnose biallelische mutaties in het SLC25A46-gen is gesteld
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 2 tot 65 jaar
- Patiënten die hebben ingestemd met het onderzoek
- In het geval van een overleden patiënt wiens ouder(s) en/of wettelijke voogd(en) geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor deelname aan de studie, zullen de onderzoekers de medische dossiers van de patiënt bekijken om te bepalen of hij in aanmerking komt voor de studie.
Uitsluitingscriteria:
- Significante postnatale complicaties of aangeboren afwijkingen waarvan niet bekend is dat ze verband houden met SLC25A46-disfunctie
- Patiënt heeft een experimentele behandeling voor SLC25A46-disfunctie ontvangen binnen de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of zal naar verwachting een dergelijke therapie krijgen tijdens de onderzoeksperiode
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Patiënten met SLC25A46-deficiëntie
Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 2 tot 65 jaar met klinisch bevestigde SLC25A46-mutaties.
Zowel levende als overleden patiënten worden opgenomen, indien in aanmerking komend.
Voor overleden patiënten wordt de medische geschiedenis van de patiënt beoordeeld en wordt er een interview met de ouder(s) of verzorger(s) gehouden.
|
De onderzoekers zullen DNA-monsters van de patiënten of hun families sequensen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Oogbeoordelingen om de gezondheid van de ogen te evalueren
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Gezichtsscherpteonderzoek zal worden uitgevoerd om de helderheid of scherpte van het gezichtsvermogen van de patiënt te bepalen.
|
3 jaar
|
|
Groei en ontwikkeling (hoogte)
Tijdsspanne: 3 jaar
|
De groeigrafieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zullen worden gebruikt om de lengte in centimeters (cm) te documenteren voor patiënten in de leeftijd van 5 tot 19 jaar oud.
Er zullen routinematige methoden worden gebruikt om de lengte voor alle andere leeftijdsgroepen te documenteren.
|
3 jaar
|
|
Groei en ontwikkeling (gewicht)
Tijdsspanne: 3 jaar
|
De groeigrafieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zullen worden gebruikt om het gewicht in kilogram (kg) te documenteren voor pediatrische patiënten van 5 tot 10 jaar oud.
Routinemethoden zullen worden gebruikt om het gewicht voor alle andere leeftijdsgroepen te documenteren.
|
3 jaar
|
|
Groei en ontwikkeling (BMI)
Tijdsspanne: 3 jaar
|
De groeigrafieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zullen worden gebruikt om de Body Mass Index (BMI) in kilogram per vierkante meter te documenteren voor patiënten van 5 tot 19 jaar oud.
Er zullen routinemethoden worden gebruikt om de BMI voor alle andere leeftijdsgroepen te documenteren.
|
3 jaar
|
|
Aangepaste medische geschiedenisvragenlijst voor patiënten met SLC25A46 Mutatiegerelateerde mitochondriopathie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Naast een standaard medische geschiedenis, zullen patiënten of hun wettelijke voogden worden gevraagd om een aangepaste vragenlijst over de medische geschiedenis in te vullen die is afgestemd op aandoeningen die vaak worden waargenomen bij patiënten met biallelische SLC25A46-mutaties. De items waarnaar in deze vragenlijst wordt gevraagd, zijn als volgt:
|
3 jaar
|
|
Retrospectief onderzoek van de medische dossiers van patiënten met SLC25A46-mutatiegerelateerde mitochondriopathie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Met de geïnformeerde toestemming van de patiënten of hun ouder(s) en/of wettelijke voogd(en), zullen de onderzoekers een retrospectief onderzoek uitvoeren van de medische dossiers van zowel levende als overleden patiënten met bevestigde biallelische SLC25A46-mutaties.
|
3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Taosheng Huang, State University of New York at Buffalo
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Abrams AJ, Hufnagel RB, Rebelo A, Zanna C, Patel N, Gonzalez MA, Campeanu IJ, Griffin LB, Groenewald S, Strickland AV, Tao F, Speziani F, Abreu L, Schule R, Caporali L, La Morgia C, Maresca A, Liguori R, Lodi R, Ahmed ZM, Sund KL, Wang X, Krueger LA, Peng Y, Prada CE, Prows CA, Schorry EK, Antonellis A, Zimmerman HH, Abdul-Rahman OA, Yang Y, Downes SM, Prince J, Fontanesi F, Barrientos A, Nemeth AH, Carelli V, Huang T, Zuchner S, Dallman JE. Mutations in SLC25A46, encoding a UGO1-like protein, cause an optic atrophy spectrum disorder. Nat Genet. 2015 Aug;47(8):926-32. doi: 10.1038/ng.3354. Epub 2015 Jul 13.
- Li Z, Peng Y, Hufnagel RB, Hu YC, Zhao C, Queme LF, Khuchua Z, Driver AM, Dong F, Lu QR, Lindquist DM, Jankowski MP, Stottmann RW, Kao WWY, Huang T. Loss of SLC25A46 causes neurodegeneration by affecting mitochondrial dynamics and energy production in mice. Hum Mol Genet. 2017 Oct 1;26(19):3776-3791. doi: 10.1093/hmg/ddx262.
- Yang L, Slone J, Li Z, Lou X, Hu YC, Queme LF, Jankowski MP, Huang T. Systemic administration of AAV-Slc25a46 mitigates mitochondrial neuropathy in Slc25a46-/- mice. Hum Mol Genet. 2020 Mar 13;29(4):649-661. doi: 10.1093/hmg/ddz277.
- Qiu K, Zou W, Fang H, Hao M, Mehta K, Tian Z, Guan JL, Zhang K, Huang T, Diao J. Light-activated mitochondrial fission through optogenetic control of mitochondria-lysosome contacts. Nat Commun. 2022 Jul 25;13(1):4303. doi: 10.1038/s41467-022-31970-5.
- Zou W, Chen Q, Slone J, Yang L, Lou X, Diao J, Huang T. Nanoscopic quantification of sub-mitochondrial morphology, mitophagy and mitochondrial dynamics in living cells derived from patients with mitochondrial diseases. J Nanobiotechnology. 2021 May 13;19(1):136. doi: 10.1186/s12951-021-00882-9.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- STUDY00004513-SLC
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .