Natural History Study of SLC25A46 Mutationsbedingte Mitochondriopathie

Die Anzahl der Mitochondrien in der Zelle ist dynamisch und wird durch zwei gegensätzliche Prozesse reguliert, nämlich Spaltung und Fusion. Proteine ​​sowohl in der inneren mitochondrialen Membran (IMM) als auch in der äußeren mitochondrialen Membran (OMM) sind an der Vermittlung dieser beiden Prozesse beteiligt, einschließlich OPA1, MFN2 und SLC25A46. Jüngste Arbeiten der Forscher sowie anderer Forschungsgruppen haben gezeigt, dass Mutationen in SLC25A46 eine abnormale mitochondriale Fusion verursachen, die zu Optikusatrophie, axonaler peripherer Neuropathie und Kleinhirndegeneration führt, indem sie die mitochondriale Spaltung stört. Kürzlich haben die Forscher mithilfe der CRISPR-Genombearbeitung ein globales Slc25a46-KO-Mausmodell mit vollständigem Verlust von SLC25A46 in allen Geweben erstellt (PMID: 28934388). Ähnlich wie Patienten mit biallelischen Mutationen in SLC25A46 weisen diese Mäuse schwere Ataxie, Optikusatrophie, periphere Neuropathie im Zusammenhang mit axonaler Degeneration und Demyelinisierung aufgrund von mitochondrialer Hyperfusion und fehlerhafter Energieproduktion auf. Bei diesen Mäusen zeigte die histologische Färbung ein hypotrophes Kleinhirn mit einem schweren Verlust von Purkinje-Zellen (PCs) und/oder verkümmerten PC-Dendriten, während die Elektronenmikroskopie vergrößerte Mitochondrien mit geschwollenen Cristae und andere abnormale Morphologien in PC-Dendriten und Ischiasnerven zeigte. Darüber hinaus zeigten PCs dieser Mäuse in der Primärkultur eine abnormale mitochondriale Verteilung und Bewegung.

Diese Ergebnisse liefern überzeugende Beweise dafür, dass SLC25A46 eine wichtige Rolle bei der Regulierung der mitochondrialen Dynamik spielt – einschließlich Fusion/Spaltung, Verteilung und Bewegung, sowie der Aufrechterhaltung der Cristae-Architektur – und dass der Verlust der SLC25A46-Funktion eine besonders schwerwiegende Auswirkung auf hat eine bestimmte Untergruppe von Neuronentypen mit langen axonalen Fortsätzen. Vor kurzem haben die Forscher gezeigt, dass eine AAV-basierte Gentherapie dramatische Verbesserungen in ihrem Slc25a46-Mutanten-Mausmodell (PMID: 31943007) bewirken kann. Diese Studien im Slc25a46-Mausmodell liefern die Grundlage für die Aufdeckung des Mechanismus, durch den dieses Gen beim Menschen Krankheiten verursacht, und legen den Grundstein für den möglichen Einsatz von Gentherapie zur Verbesserung des Krankheitsphänotyps bei Patienten.

Trotz dieser Fortschritte gibt es jedoch nur eine Handvoll Studien, die zu Slc25a46 und den Folgen des Funktionsverlusts von Slc25a46 beim Menschen veröffentlicht wurden. Angesichts der Tatsache, dass sich humane SLC25A46-assoziierte Phänotypen wesentlich mit DOA und CMT2A überschneiden, bietet die weitere Untersuchung dieser seltenen Erkrankung nicht nur die Möglichkeit, die mit SLC25A46 zusammenhängende Krankheit besser zu verstehen und zu behandeln, sondern auch den breiteren mechanistischen Zusammenhang zwischen Neurodegeneration und abnormaler mitochondrialer Dynamik aufzuklären. Um die klinischen Manifestationen der SLC25A46-bedingten Krankheit besser zu verstehen und um die Grundlage für eventuelle klinische Studien zur Gentherapie oder medikamentösen Behandlungen zu schaffen, schlagen die Forscher daher diese Naturgeschichte-Studie von pädiatrischen sowie erwachsenen Patienten mit Biallel vor Mutationen im SLC25A46-Gen.