Étude d'histoire naturelle de la mitochondriopathie liée à la mutation SLC25A46

Le nombre de mitochondries dans la cellule est dynamique et régulé par deux processus opposés, à savoir la fission et la fusion. Les protéines de la membrane mitochondriale interne (IMM) et de la membrane mitochondriale externe (OMM) sont impliquées dans la médiation de ces deux processus, notamment OPA1, MFN2 et SLC25A46. Des travaux récents des chercheurs ainsi que d'autres groupes de recherche ont montré que des mutations dans SLC25A46 provoquent une fusion mitochondriale anormale, entraînant une atrophie du nerf optique, une neuropathie périphérique axonale et une dégénérescence cérébelleuse en interférant avec la fission mitochondriale. Récemment, les chercheurs ont utilisé l'édition du génome CRISPR pour générer un modèle global de souris KO Slc25a46 avec une perte complète de SLC25A46 dans tous les tissus (PMID : 28934388). Semblables aux patients présentant des mutations bialléliques dans SLC25A46, ces souris présentent une ataxie sévère, une atrophie optique, une neuropathie périphérique liée à la dégénérescence axonale et une démyélinisation due à une hyperfusion mitochondriale et à une production d'énergie défectueuse. Chez ces souris, la coloration histologique a révélé un cervelet hypotrophique avec une perte sévère de cellules de Purkinje (PC) et/ou de dendrites PC rabougries, tandis que la microscopie électronique a révélé des mitochondries élargies avec des crêtes enflées et d'autres morphologies anormales dans les dendrites PC et les nerfs sciatiques. De plus, en culture primaire, les PC de ces souris présentaient une distribution et un mouvement mitochondriaux anormaux.

Ces résultats fournissent des preuves convaincantes indiquant que SLC25A46 joue un rôle important dans la régulation de la dynamique mitochondriale, y compris la fusion/fission, la distribution et le mouvement, ainsi que le maintien de l'architecture des crêtes, et que la perte de la fonction SLC25A46 a un effet particulièrement grave sur un sous-ensemble distinct de types de neurones avec de longs processus axonaux. Plus récemment, les chercheurs ont montré que la thérapie génique basée sur l'AAV peut produire des améliorations spectaculaires dans leur modèle de souris mutante Slc25a46 (PMID : 31943007). Ces études sur le modèle de souris Slc25a46 fournissent la base pour découvrir le mécanisme par lequel ce gène provoque la maladie chez l'homme, ainsi que pour jeter les bases d'une éventuelle utilisation de la thérapie génique pour améliorer le phénotype de la maladie chez les patients.

Cependant, malgré ces progrès, il ne reste qu'une poignée d'études publiées sur Slc25a46 et les conséquences de la perte de la fonction Slc25a46 chez l'homme. Étant donné que les phénotypes humains associés à SLC25A46 se chevauchent considérablement avec DOA et CMT2A, une étude plus approfondie de cette maladie rare présente une opportunité non seulement de mieux comprendre et traiter la maladie liée à SLC25A46, mais également d'élucider le lien mécaniste plus large entre la neurodégénérescence et la dynamique mitochondriale anormale. Ainsi, afin de mieux comprendre les manifestations cliniques de la maladie liée à SLC25A46 et d'aider à jeter les bases d'éventuels essais cliniques de thérapie génique ou de traitements médicamenteux, les chercheurs proposent cette étude d'histoire naturelle de patients pédiatriques et adultes atteints de biallélique. mutations du gène SLC25A46.