Badanie historii naturalnej mitochondriopatii związanej z mutacjami SLC25A46

Liczba mitochondriów w komórce jest dynamiczna i regulowana przez dwa przeciwstawne procesy, a mianowicie rozszczepienie i fuzję. Białka zarówno w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (IMM), jak i zewnętrznej błonie mitochondrialnej (OMM) są zaangażowane w pośredniczenie w tych dwóch procesach, w tym OPA1, MFN2 i SLC25A46. Niedawne prace badaczy oraz innych grup badawczych wykazały, że mutacje w SLC25A46 powodują nieprawidłową fuzję mitochondriów, prowadząc do zaniku nerwu wzrokowego, obwodowej neuropatii aksonów i zwyrodnienia móżdżku poprzez zakłócanie rozszczepienia mitochondriów. Niedawno badacze wykorzystali edycję genomu CRISPR do wygenerowania globalnego modelu myszy Slc25a46 KO z całkowitą utratą SLC25A46 we wszystkich tkankach (PMID: 28934388). Podobnie jak pacjenci z mutacjami biallelicznymi w SLC25A46, myszy te wykazują ciężką ataksję, zanik nerwu wzrokowego, neuropatię obwodową związaną ze zwyrodnieniem aksonów i demielinizację z powodu hiperfuzji mitochondriów i wadliwej produkcji energii. U tych myszy barwienie histologiczne ujawniło hipotroficzny móżdżek z poważną utratą komórek Purkinjego (PC) i/lub skarłowaciałymi dendrytami PC, podczas gdy mikroskopia elektronowa ujawniła powiększone mitochondria z obrzękniętymi grzebieniami i innymi nieprawidłowymi morfologiami dendrytów PC i nerwów kulszowych. Ponadto w hodowli pierwotnej PC z tych myszy wykazywały nieprawidłową dystrybucję i ruch mitochondrialny.

Odkrycia te dostarczają przekonujących dowodów wskazujących, że SLC25A46 odgrywa ważną rolę w regulacji dynamiki mitochondriów - w tym fuzji / rozszczepienia, dystrybucji i ruchu, a także w utrzymaniu architektury cristae - i że utrata funkcji SLC25A46 ma szczególnie poważny wpływ na odrębny podzbiór typów neuronów z długimi procesami aksonalnymi. Niedawno badacze wykazali, że terapia genowa oparta na AAV może przynieść radykalną poprawę w ich zmutowanym mysim modelu Slc25a46 (PMID: 31943007). Te badania na mysim modelu Slc25a46 stanowią podstawę do odkrycia mechanizmu, za pomocą którego ten gen powoduje chorobę u ludzi, a także kładą podwaliny pod możliwe zastosowanie terapii genowej w celu złagodzenia fenotypu choroby u pacjentów.

Jednak pomimo tego postępu pozostaje tylko kilka opublikowanych badań dotyczących Slc25a46 i konsekwencji utraty funkcji Slc25a46 u ludzi. Biorąc pod uwagę, że fenotypy związane z ludzkim SLC25A46 zasadniczo pokrywają się z DOA i CMT2A, dalsze badania tego rzadkiego stanu stanowią okazję nie tylko do lepszego zrozumienia i leczenia choroby związanej z SLC25A46, ale także do wyjaśnienia szerszego mechanistycznego powiązania między neurodegeneracją a nieprawidłową dynamiką mitochondriów. Tak więc, aby lepiej zrozumieć objawy kliniczne choroby związanej z SLC25A46 i pomóc położyć podwaliny pod ewentualne badania kliniczne terapii genowej lub leczenia opartego na lekach, badacze proponują to badanie historii naturalnej dzieci i dorosłych pacjentów z biallelicznymi mutacje w genie SLC25A46.