Naturhistorisk studie av SLC25A46 Mutasjonsrelatert mitokondriopati

Antall mitokondrier i cellen er dynamisk og reguleres av to motsatte prosesser, nemlig fisjon og fusjon. Proteiner i både den indre mitokondrielle membranen (IMM) og den ytre mitokondrielle membranen (OMM) er involvert i å formidle disse to prosessene, inkludert OPA1, MFN2 og SLC25A46. Nylig arbeid fra etterforskerne så vel som andre forskningsgrupper har vist at mutasjoner i SLC25A46 forårsaker unormal mitokondriell fusjon, noe som fører til optisk nerveatrofi, aksonal perifer nevropati og cerebellar degenerasjon ved å forstyrre mitokondriell fisjon. Nylig har etterforskerne brukt CRISPR-genomredigering for å generere en global Slc25a46 KO-musemodell med fullstendig tap av SLC25A46 i alt vev (PMID: 28934388). I likhet med pasienter med biallele mutasjoner i SLC25A46, viser disse musene alvorlig ataksi, optisk atrofi, perifer nevropati relatert til aksonal degenerasjon og demyelinisering på grunn av mitokondriell hyperfusjon og defekt energiproduksjon. Hos disse musene avslørte histologisk farging en hypotrofisk lillehjernen med et alvorlig tap av Purkinje-celler (PC-er) og/eller forkrøplede PC-dendritter, mens elektronmikroskopi avslørte forstørrede mitokondrier med hovne cristae og andre unormale morfologier i PC-dendritter og isjiasnerver. Videre, i primærkultur, viste PC-er fra disse musene unormal mitokondriell fordeling og bevegelse.

Disse funnene gir overbevisende bevis som indikerer at SLC25A46 spiller en viktig rolle i reguleringen av mitokondriell dynamikk - inkludert fusjon/fisjon, distribusjon og bevegelse, samt vedlikehold av cristae-arkitektur - og at tap av SLC25A46-funksjon har en spesielt alvorlig effekt på en distinkt undergruppe av nevrontyper med lange aksonale prosesser. Nylig har etterforskerne vist at AAV-basert genterapi kan gi dramatiske forbedringer i deres Slc25a46 mutante musemodell (PMID: 31943007). Disse studiene i Slc25a46 musemodellen gir grunnlaget for å avdekke mekanismen hvorved disse dette genet forårsaker sykdom hos mennesker, samt legger grunnlaget for mulig bruk av genterapi for å lindre sykdomsfenotypen hos pasienter.

Til tross for denne fremgangen er det imidlertid bare en håndfull studier publisert på Slc25a46 og konsekvensene av tap av Slc25a46-funksjon hos mennesker. Gitt at menneskelige SLC25A46-assosierte fenotyper overlapper vesentlig med DOA og CMT2A, gir videre studier av denne sjeldne tilstanden en mulighet til ikke bare å bedre forstå og behandle SLC25A46-relatert sykdom, men også for å belyse den bredere mekanistiske koblingen mellom nevrodegenerasjon og unormal mitokondriell dynamikk. For å bedre forstå de kliniske manifestasjonene av SLC25A46-relatert sykdom og for å bidra til å legge grunnlaget for eventuelle kliniske utprøvinger av genterapi eller medikamentbaserte behandlinger, foreslår etterforskerne denne naturhistoriske studien av pediatriske så vel som voksne pasienter med biallel. mutasjoner i SLC25A46-genet.