Naturhistorisk studie av SLC25A46 Mutationsrelaterad mitokondriopati

Antalet mitokondrier i cellen är dynamiskt och regleras av två motsatta processer, nämligen fission och fusion. Proteiner i både det inre mitokondriella membranet (IMM) och det yttre mitokondriella membranet (OMM) är involverade i att mediera dessa två processer, inklusive OPA1, MFN2 och SLC25A46. Nyligen utfört arbete av utredarna såväl som andra forskargrupper har visat att mutationer i SLC25A46 orsakar onormal mitokondriell sammansmältning, vilket leder till optisk nervatrofi, axonal perifer neuropati och cerebellär degeneration genom att interferera med mitokondriell fission. Nyligen har utredarna använt CRISPR-genomredigering för att generera en global Slc25a46 KO-musmodell med fullständig förlust av SLC25A46 i alla vävnader (PMID: 28934388). I likhet med patienter med bialleliska mutationer i SLC25A46 uppvisar dessa möss allvarlig ataxi, optisk atrofi, perifer neuropati relaterad till axonal degeneration och demyelinisering på grund av mitokondriell hyperfusion och defekt energiproduktion. Hos dessa möss avslöjade histologisk färgning en hypotrofisk lillhjärna med en allvarlig förlust av Purkinje-celler (PC) och/eller hämmade PC-dendriter medan elektronmikroskopi avslöjade förstorade mitokondrier med svullna cristae och andra onormala morfologier i PC-dendriter och ischiasnerver. Dessutom, i primär kultur, uppvisade datorer från dessa möss onormal mitokondriell distribution och rörelse.

Dessa fynd ger övertygande bevis som indikerar att SLC25A46 spelar en viktig roll i regleringen av mitokondriell dynamik - inklusive fusion/klyvning, distribution och rörelse, såväl som underhållet av cristae-arkitektur - och att förlust av SLC25A46-funktion har en särskilt allvarlig effekt på en distinkt undergrupp av neurontyper med långa axonala processer. På senare tid har utredarna visat att AAV-baserad genterapi kan ge dramatiska förbättringar i deras Slc25a46-muterade musmodell (PMID: 31943007). Dessa studier i Slc25a46-musmodellen ger grunden för att avslöja mekanismen genom vilken dessa gen orsakar sjukdom hos människor, samt lägger grunden för möjlig användning av genterapi för att lindra sjukdomsfenotypen hos patienter.

Men trots dessa framsteg finns det bara en handfull studier publicerade på Slc25a46 och konsekvenserna av förlust av Slc25a46-funktion hos människor. Med tanke på att mänskliga SLC25A46-associerade fenotyper överlappar väsentligt med DOA och CMT2A, ger ytterligare studier av detta sällsynta tillstånd en möjlighet inte bara att bättre förstå och behandla SLC25A46-relaterad sjukdom, utan också att belysa den bredare mekanistiska kopplingen mellan neurodegeneration och onormal mitokondriell dynamik. För att bättre förstå de kliniska manifestationerna av SLC25A46-relaterad sjukdom och för att hjälpa till att lägga grunden för eventuella kliniska prövningar av genterapi eller läkemedelsbaserade behandlingar, föreslår utredarna denna naturhistoriska studie av pediatriska såväl som vuxna patienter med biallelisk behandling. mutationer i SLC25A46-genen.