Naturhistorisk undersøgelse af SLC25A46 Mutationsrelateret mitokondriopati

Antallet af mitokondrier i cellen er dynamisk og reguleres af to modsatrettede processer, nemlig fission og fusion. Proteiner i både den indre mitokondrielle membran (IMM) og den ydre mitokondrielle membran (OMM) er involveret i at mediere disse to processer, herunder OPA1, MFN2 og SLC25A46. Nyligt arbejde fra efterforskerne såvel som andre forskningsgrupper har vist, at mutationer i SLC25A46 forårsager unormal mitokondriel fusion, hvilket fører til optisk nerveatrofi, aksonal perifer neuropati og cerebellar degeneration ved at interferere med mitokondriel fission. For nylig har efterforskerne brugt CRISPR-genomredigering til at generere en global Slc25a46 KO-musemodel med fuldstændigt tab af SLC25A46 i alle væv (PMID: 28934388). I lighed med patienter med biallele mutationer i SLC25A46 udviser disse mus alvorlig ataksi, optisk atrofi, perifer neuropati relateret til aksonal degeneration og demyelinisering på grund af mitokondriel hyperfusion og defekt energiproduktion. Hos disse mus afslørede histologisk farvning en hypotrofisk cerebellum med et alvorligt tab af Purkinje-celler (PC'er) og/eller forkrøplede PC-dendritter, mens elektronmikroskopi afslørede forstørrede mitokondrier med hævede cristae og andre unormale morfologier i PC-dendritter og iskiasnerver. Desuden udviste pc'er fra disse mus i primær kultur unormal mitokondriel fordeling og bevægelse.

Disse resultater giver overbevisende beviser, der indikerer, at SLC25A46 spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​mitokondriel dynamik - herunder fusion/fission, distribution og bevægelse, samt opretholdelsen af ​​cristae-arkitektur - og at tab af SLC25A46-funktion har en særlig alvorlig effekt på en distinkt undergruppe af neurontyper med lange aksonale processer. For nylig har efterforskerne vist, at AAV-baseret genterapi kan producere dramatiske forbedringer i deres Slc25a46 mutante musemodel (PMID: 31943007). Disse undersøgelser i Slc25a46 musemodellen giver grundlaget for at afdække den mekanisme, hvorved disse dette gen forårsager sygdom hos mennesker, samt lægger grundlaget for den mulige brug af genterapi til at lindre sygdomsfænotypen hos patienter.

På trods af dette fremskridt er der dog kun en håndfuld undersøgelser offentliggjort om Slc25a46 og konsekvenserne af tab af Slc25a46-funktion hos mennesker. I betragtning af, at humane SLC25A46-associerede fænotyper overlapper væsentligt med DOA og CMT2A, giver yderligere undersøgelse af denne sjældne tilstand en mulighed ikke kun for bedre at forstå og behandle SLC25A46-relateret sygdom, men også for at belyse den bredere mekanistiske forbindelse mellem neurodegeneration og unormal mitokondriel dynamik. For bedre at forstå de kliniske manifestationer af SLC25A46-relateret sygdom og for at hjælpe med at lægge grunden til eventuelle kliniske forsøg med genterapi eller lægemiddelbaserede behandlinger, foreslår efterforskerne denne naturhistoriske undersøgelse af pædiatriske såvel som voksne patienter med biallel. mutationer i SLC25A46-genet.