Estudio de historia natural de la mitocondriopatía relacionada con la mutación SLC25A46

El número de mitocondrias en la célula es dinámico y está regulado por dos procesos opuestos, a saber, la fisión y la fusión. Las proteínas tanto en la membrana mitocondrial interna (IMM) como en la membrana mitocondrial externa (OMM) están involucradas en la mediación de estos dos procesos, incluidos OPA1, MFN2 y SLC25A46. El trabajo reciente de los investigadores, así como de otros grupos de investigación, ha demostrado que las mutaciones en SLC25A46 causan una fusión mitocondrial anormal, lo que provoca atrofia del nervio óptico, neuropatía periférica axonal y degeneración del cerebelo al interferir con la fisión mitocondrial. Recientemente, los investigadores utilizaron la edición del genoma CRISPR para generar un modelo de ratón KO Slc25a46 global con pérdida completa de SLC25A46 en todos los tejidos (PMID: 28934388). Al igual que los pacientes con mutaciones bialélicas en SLC25A46, estos ratones presentan ataxia grave, atrofia óptica, neuropatía periférica relacionada con la degeneración axonal y desmielinización debida a hiperfusión mitocondrial y producción de energía defectuosa. En estos ratones, la tinción histológica reveló un cerebelo hipotrófico con una pérdida severa de células de Purkinje (PC) y/o dendritas PC atrofiadas, mientras que la microscopía electrónica reveló mitocondrias agrandadas con crestas hinchadas y otras morfologías anormales en las dendritas PC y los nervios ciáticos. Además, en el cultivo primario, las PC de estos ratones exhibieron una distribución y un movimiento mitocondrial anormales.

Estos hallazgos brindan evidencia convincente que indica que SLC25A46 juega un papel importante en la regulación de la dinámica mitocondrial, incluida la fusión/fisión, la distribución y el movimiento, así como el mantenimiento de la arquitectura de las crestas, y que la pérdida de la función SLC25A46 tiene un efecto particularmente grave en un subconjunto distinto de tipos de neuronas con largos procesos axonales. Más recientemente, los investigadores han demostrado que la terapia génica basada en AAV puede producir mejoras espectaculares en su modelo de ratón mutante Slc25a46 (PMID: 31943007). Estos estudios en el modelo de ratón Slc25a46 proporcionan la base para descubrir el mecanismo por el cual este gen causa la enfermedad en los seres humanos, así como sentar las bases para el posible uso de la terapia génica para mejorar el fenotipo de la enfermedad en los pacientes.

Sin embargo, a pesar de este progreso, solo quedan unos pocos estudios publicados sobre Slc25a46 y las consecuencias de la pérdida de la función Slc25a46 en humanos. Dado que los fenotipos humanos asociados con SLC25A46 se superponen sustancialmente con DOA y CMT2A, el estudio adicional de esta rara condición presenta una oportunidad no solo para comprender y tratar mejor la enfermedad relacionada con SLC25A46, sino también para dilucidar el vínculo mecánico más amplio entre la neurodegeneración y la dinámica mitocondrial anormal. Por lo tanto, con el fin de comprender mejor las manifestaciones clínicas de la enfermedad relacionada con SLC25A46 y ayudar a sentar las bases para ensayos clínicos eventuales de terapia génica o tratamientos farmacológicos, los investigadores proponen este estudio de historia natural de pacientes pediátricos y adultos con bialélica. mutaciones en el gen SLC25A46.