Studio di storia naturale della mitocondriopatia correlata alla mutazione SLC25A46

Il numero di mitocondri nella cellula è dinamico ed è regolato da due processi opposti, vale a dire la fissione e la fusione. Le proteine ​​sia nella membrana mitocondriale interna (IMM) che nella membrana mitocondriale esterna (OMM) sono coinvolte nella mediazione di questi due processi, tra cui OPA1, MFN2 e SLC25A46. Un recente lavoro dei ricercatori e di altri gruppi di ricerca ha dimostrato che le mutazioni in SLC25A46 causano una fusione mitocondriale anormale, che porta all'atrofia del nervo ottico, alla neuropatia periferica assonale e alla degenerazione cerebellare interferendo con la fissione mitocondriale. Recentemente, i ricercatori hanno utilizzato l'editing del genoma CRISPR per generare un modello murino Slc25a46 KO globale con perdita completa di SLC25A46 in tutti i tessuti (PMID: 28934388). Analogamente ai pazienti con mutazioni bialleliche in SLC25A46, questi topi presentano grave atassia, atrofia ottica, neuropatia periferica correlata alla degenerazione assonale e demielinizzazione dovuta a iperfusione mitocondriale e produzione di energia difettosa. In questi topi, la colorazione istologica ha rivelato un cervelletto ipotrofico con una grave perdita di cellule di Purkinje (PC) e/o dendriti PC stentati, mentre la microscopia elettronica ha rivelato mitocondri ingrossati con creste gonfie e altre morfologie anomale nei dendriti PC e nei nervi sciatici. Inoltre, nella coltura primaria, i PC di questi topi mostravano distribuzione e movimento mitocondriali anomali.

Questi risultati forniscono prove convincenti che indicano che SLC25A46 svolge un ruolo importante nella regolazione delle dinamiche mitocondriali, tra cui fusione/scissione, distribuzione e movimento, nonché il mantenimento dell'architettura delle creste, e che la perdita della funzione di SLC25A46 ha un effetto particolarmente grave su un sottoinsieme distinto di tipi di neuroni con lunghi processi assonali. Più recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che la terapia genica basata su AAV può produrre notevoli miglioramenti nel loro modello murino mutante Slc25a46 (PMID: 31943007). Questi studi nel modello di topo Slc25a46 forniscono le basi per scoprire il meccanismo con cui questi geni causano la malattia negli esseri umani, oltre a gettare le basi per il possibile uso della terapia genica per migliorare il fenotipo della malattia nei pazienti.

Tuttavia, nonostante questi progressi, rimane solo una manciata di studi pubblicati su Slc25a46 e le conseguenze della perdita della funzione Slc25a46 negli esseri umani. Dato che i fenotipi umani associati a SLC25A46 si sovrappongono sostanzialmente a DOA e CMT2A, ulteriori studi su questa rara condizione rappresentano un'opportunità non solo per comprendere e trattare meglio la malattia correlata a SLC25A46, ma anche per chiarire il più ampio legame meccanicistico tra neurodegenerazione e dinamica mitocondriale anomala. Pertanto, al fine di comprendere meglio le manifestazioni cliniche della malattia correlata a SLC25A46 e di aiutare a gettare le basi per eventuali studi clinici di terapia genica o trattamenti a base di farmaci, i ricercatori propongono questo studio di storia naturale di pazienti pediatrici e adulti con biallelico mutazioni nel gene SLC25A46.