駆出率が低下した心不全に対するポリピル戦略 (POLY-HF)

心不全は、米国における主要な公衆衛生上の課題となっています。 620 万人以上が罹患しており、高齢者の入院の主な原因となっており、黒人、ヒスパニック系、および低所得層の間で有病率が高まっています。

心不全の治療の進歩にもかかわらず、関連する罹患率と死亡率は高いままです。 心不全の診断時からの生存率は、5 年で約 50%、10 年で約 10% です。 死亡率を低下させる HFrEF 療法の出現と早期診断により、死亡率と入院率の改善が観察されています。 それにもかかわらず、ガイドライン指向の医学療法 (GDMT) の取り込みには大きなギャップが存在します。 β遮断薬（BB）、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）、アンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を含むGDMTは、以下で使用された場合、全死因死亡率を50%以上低下させることが実証されています。組み合わせ。 それにもかかわらず、適格な患者の 25% 未満が現在、これらの薬を任意の用量で投与されており、社会的に不利な立場に置かれたグループの使用率が最も低くなっています。

ポリピルは代替管理戦略です。 ポリピルは、科学的根拠に基づいた複数の医薬品を 1 つの錠剤にまとめたもので、錠剤の負担を軽減し、アドヒアランスを向上させます。 複数の薬剤による治療は、疾患の初期段階で便利に開始でき、時間の経過とともに得られる全体的な治療上の利点が増加します。 これは、投薬開始、頻繁な臨床検査、および複数回のフォローアップ訪問の必要性に関連する自己負担による高い費用負担のために、患者がケアの障壁を経験している状況に特に関連しています。

ポリピルは、心血管疾患 (CVD) の予防と治療を含む複数の設定で実現可能で効果的であることが示されています。 それらは忍容性が高く、無作為対照試験で通常の治療法と比較した場合、アドヒアランスが大幅に改善されていることが示されています。 しかし、これまでのところ、心不全の治療のためのポリピル戦略を評価した無作為化試験はありません。

提案された研究は、低所得集団におけるHFrEF（EF≤40％）の治療のためのポリピルベースの戦略の実現可能性と有効性をテストするための単一施設の無作為化試験です。 提案された研究の設定は、テキサス州ダラスのパークランド病院であり、人種的に多様で保険に加入していない人口にサービスを提供する大規模な郡病院です。 ポリピルのベータ遮断成分のアップタイトレーションを可能にするために、4つの異なるポリピル製剤を利用します。 この錠剤には、スピロノラクトン 12.5 mg、エンパグリフロジン 10 mg、およびコハク酸メトプロロール 25 mg、50 mg、100 mg、または 150 mg が含まれます。 1 日 1 回のポリピルは、レニン-アンギオテンシン系拮抗薬 (ACEI、ARB、または ARNI) によるベースライン治療に追加されます。

HFrEF におけるポリピルベースの戦略の使用は実現可能であり、通常のケアと比較して左心室収縮機能の改善と循環 NT-pro BNP レベルの低下につながると仮定します。 これらの仮説は、次の目的でテストされます。

主な目的: HFrEF に対するポリピルの使用が、低所得集団における通常のケアと比較して、より高い左心室駆出率 (LVEF) につながるかどうかを判断すること。 最適なガイドラインに基づく医学療法を受けていない 175 人の HFrEF 患者を、ポリピルベースの戦略と通常のケアに 12 か月間無作為に割り付けます。 主要評価項目は、心臓 MRI (CMR) によって得られる LVEF の変化です。 CMR は、非侵襲的な心臓イメージング モダリティの最高の精度と再現性を提供します。

副次的な目的: HFrEF に対するポリピルの使用が、低所得集団における通常のケアと比較して循環 NT-proBNP レベルの低下につながるかどうかを判断すること。 ベースラインから12か月までの循環NT-proBNP濃度の変化は、参加者で比較されます

主要評価項目は、GDMT による治療の 6 ～ 12 か月以内に収縮機能と心臓バイオマーカーの測定可能な変化を示した以前の研究に基づく、12 か月にわたる LVEF の変化です。 LVEFは、ベースラインおよび研究期間の終わりに心臓MRIを使用して評価されます。 ポリピルの使用は、通常のケアと比較して LVEF の大幅な改善に関連すると仮定しています。主要な副次評価項目には、NT-proBNP、神経ホルモン ストレスの血清マーカー、および HF 試験の十分に検証された代理エンドポイントが含まれます。 NT-proBNP レベルは、HFrEF のすべての段階の短期および長期の臨床転帰と関連しており、臨床 HF ガイドラインの診断および予後の評価に関するクラス I、レベル オブ エビデンス A の推奨を受けています。 NT-proBNP レベルが最高四分位対最低四分位に関連する院内死亡率の 2 倍のリスク、および NT-proBNP レベルと連続して測定した場合の 1 年間の死亡率および疾病経過との関連性。 NT-proBNP レベルは GDMT に反応し、ベータ遮断薬、ACEI/ARB、MRA、および SGLT2i の使用に伴い、治療開始後 6 ～ 12 か月でレベルが大幅に低下します。 その他の重要な副次評価項目には、MMAS-8 スコアと錠剤数によって評価される GDMT の順守、カンザスシティ心筋症 (KCCQ) アンケートを使用して評価される生活の質、および 6 分間の歩行距離 (6-MWD) が含まれます。

この試験は、テキサス大学サウスウェスタン大学の治験担当医師が主導し、パークランド保健病院システム内で共同任命を受けます。 この提案は、低所得の多様な集団で心血管治療の臨床試験を実施したチームの以前の経験に基づいています。 この試験は、Parkland Health and Hospital System 内で効率的かつ費用対効果の高い方法で実施できます。

Parkland Health and Hospital System および Parkland Cardiology Clinic 内の臨床ディレクターおよびプロバイダーから許可を得た後、研究チームは、Parkland Cardiology Clinic および入院患者の Parkland Cardiology サービス内で心不全の新しい診断を受けた患者の積極的なスクリーニングを開始します。 18 歳以上で、デノボまたは慢性 HFrEF (LVEF ≤ 40%) で、最適な GDMT を使用していない、最近パークランドに入院または外来を受診した成人を登録します。 de novo HFrEF は、HF による入院または 90 日間のスクリーニングによる外来診断を伴う新規発症 HFrEF として定義されます。 慢性 HFrEF には、3 か月以上 HFrEF と診断されている患者が含まれます。

目標の登録を達成するために、研究チームは入院中および外来診療所から参加者を登録します。 患者は、退院前または心不全入院後の最初の外来受診時にポリピルを開始します。 どちらの設定でも、ポリピルは個々の成分薬の代わりに使用され、他の薬は処方どおり継続されます。 チームには、Parkland Health & Hospital Systems での臨床試験の実施経験が豊富な研究コーディネーターが含まれます。 チームは、パークランドの入院患者と診療所の心不全の出席者から許可を得た後、EHR データを使用して事前スクリーニングを行います。 参加資格があるとみなされた患者は、心不全による入院からの退院前、または退院後の最初の心臓病クリニック訪問時に連絡を受けます。 患者は、研究、その目標、および参加のリスクと利点について知らされ、参加するように招待されます。 潜在的な参加者は、投薬の使用、健康状態、および潜在的な適格性を評価するための特性に関する情報を求めるアンケートに記入するよう求められます。 適格な参加者は、退院後の EHR のレビューに基づいて特定することもでき、紹介状と事前スクリーニング アンケートを通じて連絡を受けます。 . 私たちの最初の経験に基づいて、175 人の患者を研究に登録するには、4 年間の登録期間中に 700 人の患者に連絡する必要があると推定しています。 外来患者の設定で実施された以前のポリピル試験では、最初の招待に対する45％の応答率が観察され、そのうち約50％が適格基準を満たし、無作為化に同意しました. すべての連絡の試行と応答を記録して、採用率と、試験への参加または不参加の理由を判断します。 研究チームは、パークランド病院での臨床試験および観察研究の参加者の募集に関して豊富な経験を持っています。

資格基準を満たす参加者は、トライアルに登録するよう招待されます。 参加者は、コンピューター化されたアルゴリズムを使用して、1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 ブロックの無作為化は、ポリピルコンポーネントのベースライン使用と人種/民族グループに従って実行されます。 無作為化キーは、試験に関与していない教職員によって維持されます。

治験責任医師は、活動中の腕にポリピルを処方します。 最初のポリピル処方に応じて、参加者は翌日配送で 30 日分の薬が入った最初の錠剤バイアルを受け取ります。 その後の 30 日分の補充は翌日配送で提供されます。 患者は、毎月、30日間の供給が終了する1週間前に研究チームから連絡を受け、臨床状態と治療への順守についてフォローアップされます。 参加者は、研究期間中、1日1錠を服用するように指示されます。 未開封または部分的に使用された容器を含むすべてのポリピル薬は、最終的にベンダーに返却できるように研究サイトに保管されます。 これは非盲検試験であるため、通常の治療群ではプラセボは提供されません。 通常のケア アームの参加者は、夜間配送で 30 日分の薬を無料で受け取り、毎月フォローアップの電話を受けます。

現地の規制要件に従って、治験責任医師または指定された研究スタッフは、治験参加者に調剤および/または投与されたポリピルの量、治験参加者から返された金額、および該当する場合はベンダーから受け取った金額とベンダーに返された金額を文書化します。 製品説明責任の記録は、研究の過程を通じて維持されます。 研究で特に禁止されていない併用薬および非薬物療法は許可されています。 研究中に服用したすべての併用薬は、研究スタッフによって記録されます。 禁止されている医薬品には、ポリピルの成分と相互作用する、または HFrEF 患者に禁忌であるすべての医薬品が含まれます。

ベースライン訪問時にインフォームドコンセントが得られる。 ベースラインアンケートへの回答は、研究コーディネーターによって、包含および除外基準と現在の薬物使用に関する最終チェックとしてレビューされます。 病歴および社会歴が得られます。 バイタル サインは、標準化されたプロトコルに従って、着席した参加者で測定されます。 適格検査室では、15 mL の血液サンプルが採取されます。 閉経前の女性は、迅速な尿妊娠検査を受けます。

無作為化後1、3、6、9、および12か月で、参加者にはフォローアップアンケートが送信され、外来診療所でのフォローアップ訪問がスケジュールされます。 これらのフォローアップの訪問で、研究コーディネーターは、質問票の完全性を確認し、バイタル サインを評価し、血液サンプルを収集し、錠剤数と MMAS-8 質問票による服薬順守を評価し、投薬の安全性、耐性、および副作用を評価します。 GDMTまたはポリピルベータブロッカーの用量のアップタイトレーションは、各訪問で許容されるように実行されます。 KCCQを使用した6分間の歩行テストと生活の質の評価は、ベースライン訪問と同じプロトコルを使用して、以下に詳述するようにベースライン、6か月、および12か月に実行されます。 高カリウム血症または腎機能障害を評価するために、フォローアップごとに代謝パネルテストを実施します。 追加の診療所訪問は、患者の医師の裁量で許可されます。

被験者は、研究訪問ごとに25ドルを受け取ります。 さらに、被験者は、ベースラインとフォローアップでの CMR 訪問に対して 25 ドルも受け取ります。 参加者はまた、フォローアップのための旅行券および/または交通費の払い戻しを受け取ります。