Estratégia de polipílula para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

A insuficiência cardíaca representa um grande desafio de saúde pública nos Estados Unidos. Afeta mais de 6,2 milhões de pessoas e é a principal causa de hospitalização entre idosos, com prevalência crescente entre negros, hispânicos e populações de baixa renda.

Apesar dos avanços no tratamento da insuficiência cardíaca, a morbimortalidade associada permanece alta. A partir do momento do diagnóstico de insuficiência cardíaca, a sobrevida é de aproximadamente 50% em 5 anos e 10% em 10 anos.8 Melhores taxas de mortalidade e hospitalização foram observadas devido ao advento de terapias de redução da mortalidade por ICFEr e diagnóstico mais precoce. No entanto, existem lacunas substanciais na aceitação de terapias médicas dirigidas por diretrizes (GDMT). GDMT, que inclui betabloqueadores (BB), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARB) e antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (ARM), demonstrou reduzir a mortalidade por todas as causas em > 50% quando usado em combinação. No entanto, menos de 25% dos pacientes elegíveis atualmente recebem esses medicamentos em qualquer dose, com grupos socialmente desfavorecidos tendo as taxas mais baixas de utilização.

A polipílula é uma estratégia alternativa de manejo. A polipílula combina vários medicamentos baseados em evidências em um único comprimido, o que reduz a quantidade de comprimidos e melhora a adesão. A terapia com vários medicamentos pode ser convenientemente iniciada em um estágio inicial da doença, aumentando o benefício terapêutico geral acumulado ao longo do tempo. Isso é particularmente relevante em ambientes onde os pacientes enfrentam barreiras ao atendimento devido ao alto custo com copagamentos associados ao início da medicação, exames laboratoriais frequentes e necessidade de várias consultas de acompanhamento.

As polipílulas demonstraram ser viáveis ​​e eficazes em vários contextos, inclusive na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares (DCV). Eles têm sido bem tolerados e, adicionalmente, demonstram melhorias significativas na adesão quando comparados às terapias usuais em estudos randomizados de controle. No entanto, nenhum estudo randomizado até o momento avaliou uma estratégia de polipílula para o tratamento da insuficiência cardíaca, uma condição na qual a carga de pílulas e a adesão representam desafios substanciais para o tratamento.

O estudo proposto é um estudo randomizado de centro único para testar a viabilidade e eficácia de uma estratégia baseada em polipílula para o tratamento de ICFEr (FE ≤40%) em uma população de baixa renda. O cenário para o nosso estudo proposto é o Parkland Hospital em Dallas, Texas, um grande hospital municipal que atende a uma população racialmente diversa e sem plano de saúde. Utilizaremos 4 formulações distintas de polipílulas para permitir a titulação do componente beta-bloqueador da polipílula. A pílula conterá espironolactona 12,5 mg, empagliflozina 10 mg e 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 150 mg de succinato de metoprolol. A polipílula uma vez ao dia será adicionada à terapia inicial com um antagonista do sistema renina-angiotensina (ACEI, ARB ou ARNI).

Nossa hipótese é que o uso de uma estratégia baseada em polipílula na ICFEr será viável e levará a uma melhora da função sistólica do ventrículo esquerdo e a níveis mais baixos de NT-pro BNP circulante em comparação com o tratamento usual. Estas hipóteses serão testadas nos seguintes objetivos:

Objetivo principal: determinar se o uso de uma polipílula para ICFEr leva a fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) mais alta em comparação com o tratamento usual em uma população de baixa renda. Iremos randomizar 175 pacientes com ICFEr que não estão em terapia medicamentosa ideal direcionada por diretrizes para uma estratégia baseada em polipílula versus tratamento usual por 12 meses. O desfecho primário será a alteração da FEVE, obtida por ressonância magnética cardíaca (RMC). A RMC fornece a maior precisão e reprodutibilidade das modalidades de imagem cardíaca não invasiva.

Objetivo Secundário: Determinar se o uso de uma polipílula para ICFER leva a níveis mais baixos de NT-proBNP circulante em comparação com o tratamento usual em uma população de baixa renda. Alterações nas concentrações circulantes de NT-proBNP desde o início até 12 meses serão comparadas nos participantes

O endpoint primário é a alteração na FEVE ao longo de 12 meses, com base em estudos anteriores que demonstram alterações mensuráveis ​​na função sistólica e biomarcadores cardíacos dentro de 6 a 12 meses de tratamento com GDMT. A FEVE será avaliada por ressonância magnética cardíaca no início e no final do período de estudo. Nossa hipótese é que o uso de polipílulas estará associado a maior melhora na FEVE em comparação com o tratamento usual. Os principais desfechos secundários incluirão NT-proBNP, um marcador sérico de estresse neuro-hormonal e um desfecho substituto bem validado para estudos de IC. Os níveis de NT-proBNP têm sido associados a resultados clínicos de curto e longo prazo para todos os estágios da ICFER e recebem uma recomendação Classe I, Nível de Evidência A para diagnóstico e avaliação de prognóstico em diretrizes clínicas de IC. Estudos anteriores demonstraram mais de um Risco 2 vezes maior de mortalidade intra-hospitalar associado a níveis de NT-proBNP no quartil mais alto versus mais baixo e associações de níveis de NT-proBNP com mortalidade em 1 ano e curso da doença quando medidos em série. Os níveis de NT-proBNP respondem ao GDMT, com reduções significativas nos níveis acompanhando o uso de betabloqueadores, IECA/ARB, ARM e SGLT2i em 6 a 12 meses após o início da terapia. Outros desfechos secundários de interesse incluem adesão ao GDMT, conforme avaliado pelo escore MMAS-8 e contagem de comprimidos, qualidade de vida avaliada por meio do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) e distância de caminhada de 6 minutos (6-MWD).

O julgamento será conduzido por investigadores do estudo da Universidade do Texas Southwestern com nomeações conjuntas dentro do Parkland Health and Hospital System. A proposta se baseia na experiência anterior da equipe na condução de ensaios clínicos de terapias cardiovasculares em populações diversas e de baixa renda. O estudo pode ser realizado de forma eficiente e econômica dentro do Parkland Health and Hospital System.

Depois de obter a permissão do diretor clínico e dos provedores do Parkland Health and Hospital System e da Parkland Cardiology Clinic, a equipe do estudo iniciará a triagem ativa de pacientes com novo diagnóstico de insuficiência cardíaca na Parkland Cardiology Clinic e no serviço de internação de Parkland Cardiology. Inscreveremos adultos com idade ≥18 anos com ICFER de novo ou crônica (LVEF ≤ 40%) com hospitalização recente ou consulta ambulatorial em Parkland que não estejam em GDMT ideal. A ICFEr de novo será definida como ICFER de início recente com hospitalização por IC ou diagnóstico ambulatorial com 90 dias de triagem. A ICFEr crônica incluirá pacientes com diagnóstico conhecido de ICFER por mais de 3 meses.

Para atingir a meta de inscrição, a equipe do estudo inscreverá os participantes durante a internação e nos ambulatórios. Os pacientes iniciarão a polipílula antes da alta ou na primeira consulta ambulatorial após a internação por insuficiência cardíaca. Em ambos os cenários, a polipílula será substituída pelos medicamentos componentes individuais, com outros medicamentos continuados conforme prescritos. A equipe incluirá um coordenador de estudo com vasta experiência na realização de ensaios clínicos na Parkland Health & Hospital Systems. A equipe realizará uma pré-triagem usando dados do EHR após obter permissão dos atendentes de internação e clínica de insuficiência cardíaca de Parkland. Os pacientes considerados elegíveis para participação serão contatados antes da alta de sua hospitalização por IC ou no momento de sua visita inicial à clínica de cardiologia após a alta. Os pacientes serão informados sobre o estudo, seus objetivos, riscos e benefícios de sua participação e serão convidados a participar. Os potenciais participantes serão convidados a preencher um questionário buscando informações sobre o uso de medicamentos, estado de saúde e sobre as características para avaliar a elegibilidade potencial. Os participantes elegíveis também podem ser identificados com base na revisão do EHR pós-alta e serão contatados por meio de uma carta introdutória e questionário de pré-triagem. . Com base em nossa experiência inicial, estimamos que precisaremos entrar em contato com 700 pacientes durante o período de inscrição de 4 anos para inscrever 175 pacientes no estudo. Em nosso estudo anterior da polipílula, realizado em ambiente ambulatorial, observamos uma taxa de resposta de 45% ao convite inicial, dos quais ~ 50% preencheram os critérios de elegibilidade e consentiram na randomização. Registraremos todas as tentativas de contato e respostas para determinar as taxas de recrutamento e as razões para entrar ou não no estudo. A equipe de estudo tem experiência substancial com o recrutamento de participantes para ensaios clínicos e estudos observacionais no Parkland Hospital.

Os participantes que atenderem aos critérios de elegibilidade serão convidados a se inscrever no estudo. Os participantes serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 usando um algoritmo computadorizado. A randomização em bloco será realizada de acordo com o uso inicial de um componente da polipílula e grupo de raça/etnia. A chave de randomização será mantida por um membro do corpo docente sem envolvimento no estudo.

Os investigadores do estudo irão prescrever a polipílula para aqueles no braço ativo. Em resposta à prescrição inicial da polipílula, os participantes receberão um frasco de pílula inicial contendo um suprimento de medicação para 30 dias via remessa noturna. As recargas subsequentes do suprimento de 30 dias serão disponibilizadas por remessa noturna. Os pacientes serão contatados pela equipe do estudo mensalmente, 1 semana antes do término de seu suprimento de 30 dias, para acompanhamento de seu estado clínico e adesão à terapia. Os participantes serão instruídos a tomar um comprimido por dia durante a duração do estudo. Todos os medicamentos polipílulas, incluindo recipientes não abertos ou parcialmente usados, serão mantidos no local do estudo para eventual devolução ao fornecedor. Como este é um estudo aberto, não haverá placebo fornecido no braço de tratamento usual. Os participantes do braço de cuidados habituais também receberão seus medicamentos gratuitamente em suprimentos de 30 dias com remessa noturna e receberão ligações mensais de acompanhamento.

De acordo com os requisitos regulatórios locais, o investigador ou a equipe de pesquisa designada documentará a quantidade de polipílula dispensada e/ou administrada aos participantes do estudo, a quantia devolvida pelos participantes do estudo e a quantia recebida e devolvida ao fornecedor, quando aplicável. Os registros de responsabilidade do produto serão mantidos durante todo o curso do estudo. Medicações concomitantes e terapias não medicamentosas não especificamente proibidas pelo estudo são permitidas. Todos os medicamentos concomitantes tomados durante o estudo serão registrados pela equipe do estudo. Os medicamentos proibidos incluem todos os medicamentos que interagem com os componentes da polipílula ou são contraindicados em pacientes com ICFEr.

Na visita inicial, o consentimento informado será obtido. As respostas ao questionário inicial serão revisadas por um coordenador do estudo como uma verificação final dos critérios de inclusão e exclusão e do uso atual de medicamentos. Uma história médica e social será obtida. Os sinais vitais serão medidos em participantes sentados, de acordo com protocolos padronizados. Uma amostra de sangue de 15 mL será obtida para os laboratórios de elegibilidade. As mulheres na pré-menopausa serão submetidas a um teste rápido de gravidez na urina.

Aos 1, 3, 6, 9 e 12 meses após a randomização, os participantes receberão questionários de acompanhamento e agendados para uma visita de acompanhamento no ambulatório. Nessas visitas de acompanhamento, os coordenadores do estudo revisarão os questionários quanto à integridade, avaliarão os sinais vitais, coletarão uma amostra de sangue, avaliarão a adesão à medicação por contagem de comprimidos e o questionário MMAS-8, avaliarão a segurança, tolerância e efeitos colaterais da medicação. A titulação ascendente na dose de GDMT ou betabloqueador polipílula será realizada, conforme tolerado em cada visita. Um teste de caminhada de 6 minutos e avaliação da qualidade de vida usando o KCCQ serão realizados no início, 6 meses e 12 meses, conforme detalhado abaixo, usando protocolos idênticos aos da visita inicial. Um teste de painel metabólico será realizado em cada acompanhamento para avaliar hipercalemia ou disfunção renal. Visitas clínicas adicionais serão permitidas a critério dos médicos dos pacientes.

Os indivíduos receberão $ 25 por visita de estudo. Além disso, os indivíduos também receberão $ 25 por suas visitas CMR na linha de base e acompanhamento. Os participantes também receberão vouchers de viagem e/ou reembolsos de transporte para suas visitas de acompanhamento.