Stratégie Polypill pour l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (POLY-HF)

L'insuffisance cardiaque représente un défi majeur de santé publique aux États-Unis. Elle touche plus de 6,2 millions de personnes et est la principale cause d'hospitalisation chez les personnes âgées, avec une prévalence croissante parmi les populations noires, hispaniques et à faible revenu.

Malgré les progrès du traitement de l'insuffisance cardiaque, la morbi-mortalité associée reste élevée. À partir du moment du diagnostic d'insuffisance cardiaque, la survie est d'environ 50 % à 5 ans et de 10 % à 10 ans.8 Une amélioration des taux de mortalité et d'hospitalisation a été observée en raison de l'avènement des thérapies HFrEF réduisant la mortalité et d'un diagnostic plus précoce. Néanmoins, il existe des lacunes importantes dans l'adoption des thérapies médicales dirigées par des lignes directrices (GDMT). Il a été démontré que le GDMT, qui comprend les bêta-bloquants (BB), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM), réduit la mortalité toutes causes confondues de > 50 % lorsqu'il est utilisé dans combinaison. Néanmoins, moins de 25% des patients éligibles reçoivent actuellement ces médicaments à n'importe quelle dose, les groupes socialement défavorisés ayant les taux d'utilisation les plus faibles.

Le polypill est une stratégie de gestion alternative. Le polypilule combine plusieurs médicaments fondés sur des données probantes dans un seul comprimé, ce qui réduit le fardeau de la pilule et améliore l'observance. La thérapie avec plusieurs médicaments peut être initiée de manière pratique à un stade précoce de la maladie, augmentant ainsi le bénéfice thérapeutique global accumulé au fil du temps. Ceci est particulièrement pertinent dans les contextes où les patients rencontrent des obstacles aux soins en raison du coût élevé des copays associés à l'initiation des médicaments, des tests de laboratoire fréquents et de la nécessité de plusieurs visites de suivi.

Les polypilules se sont révélées faisables et efficaces dans de multiples contextes, y compris dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires (MCV). Ils ont été bien tolérés et démontrent en outre des améliorations significatives de l'observance par rapport aux thérapies habituelles dans des essais contrôlés randomisés. Cependant, aucun essai randomisé à ce jour n'a évalué une stratégie polypilule pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, une condition dans laquelle la charge et l'observance de la pilule posent des défis importants à la prise en charge.

L'étude proposée est un essai randomisé monocentrique visant à tester la faisabilité et l'efficacité d'une stratégie basée sur la polypilule pour le traitement de l'HFrEF (FE ≤ 40 %) dans une population à faible revenu. Le cadre de notre étude proposée est l'hôpital Parkland à Dallas, au Texas, un grand hôpital de comté qui dessert une population raciale diversifiée et non assurée. Nous utiliserons 4 formulations de polypill distinctes pour permettre la titration du composant bêta-bloquant du polypill. La pilule contiendra 12,5 mg de spironolactone, 10 mg d'empagliflozine et 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 150 mg de succinate de métoprolol. Le polypilule une fois par jour sera ajouté au traitement de base avec un antagoniste du système rénine-angiotensine (ACEI, ARB ou ARNI).

Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation d'une stratégie basée sur la polypilule dans HFrEF sera faisable et conduira à une amélioration de la fonction systolique ventriculaire gauche et à des taux de NT-pro BNP circulants inférieurs par rapport aux soins habituels. Ces hypothèses seront testées dans les objectifs suivants :

Objectif principal : Déterminer si l'utilisation d'un polypilule pour HFrEF entraîne une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) plus élevée par rapport aux soins habituels dans une population à faible revenu. Nous allons randomiser 175 patients atteints d'HFrEF qui ne suivent pas un traitement médical optimal conforme aux directives vers une stratégie basée sur la polypilule par rapport aux soins habituels pendant 12 mois. Le critère de jugement principal sera l'évolution de la FEVG, obtenue par IRM cardiaque (IRM). L'IRM offre la plus grande précision et reproductibilité des modalités d'imagerie cardiaque non invasive.

Objectif secondaire : Déterminer si l'utilisation d'un polypilule pour HFrEF entraîne une diminution des taux circulants de NT-proBNP par rapport aux soins habituels dans une population à faible revenu. Les changements dans les concentrations circulantes de NT-proBNP entre le départ et 12 mois seront comparés chez les participants

Le critère d'évaluation principal est la variation de la FEVG sur 12 mois, sur la base d'études antérieures démontrant des modifications mesurables de la fonction systolique et des biomarqueurs cardiaques dans les 6 à 12 mois suivant le traitement par GDMT. La FEVG sera évaluée à l'aide d'une IRM cardiaque au départ et à la fin de la période d'étude. Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation de polypilules sera associée à une plus grande amélioration de la FEVG par rapport aux soins habituels. Les niveaux de NT-proBNP ont été associés à des résultats cliniques à court et à long terme pour tous les stades de HFrEF et reçoivent une recommandation de classe I, niveau de preuve A pour le diagnostic et l'évaluation du pronostic dans les directives cliniques sur l'IC. Des essais antérieurs ont démontré plus d'un Risque multiplié par deux de mortalité hospitalière associé aux niveaux de NT-proBNP dans le quartile le plus élevé par rapport au quartile le plus bas, et associations des niveaux de NT-proBNP avec la mortalité sur 1 an et l'évolution de la maladie lorsqu'elles sont mesurées en série. Les niveaux de NT-proBNP répondent au GDMT, avec des réductions significatives des niveaux accompagnant l'utilisation de bêta-bloquants, d'ACEI/ARB, d'ARM et de SGLT2i dans les 6 à 12 mois suivant le début du traitement. D'autres critères d'évaluation secondaires d'intérêt comprennent l'adhésion au GDMT, telle qu'évaluée par le score MMAS-8 et le nombre de pilules, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ) et la distance de marche de 6 minutes (6-MWD).

L'essai sera dirigé par des chercheurs de l'Université du Texas Southwestern avec des nominations conjointes au sein du Parkland Health and Hospital System. La proposition s'appuie sur l'expérience antérieure de l'équipe dans la conduite d'essais cliniques de thérapies cardiovasculaires dans des populations diverses à faible revenu. L'essai peut être réalisé de manière efficace et rentable au sein du Parkland Health and Hospital System.

Après avoir obtenu l'autorisation du directeur clinique et des prestataires du système de santé et hospitalier de Parkland et de la clinique de cardiologie de Parkland, l'équipe de l'étude commencera le dépistage actif des patients présentant un nouveau diagnostic d'insuffisance cardiaque au sein de la clinique de cardiologie de Parkland et du service de cardiologie de Parkland. Nous recruterons des adultes âgés de ≥ 18 ans atteints d'HFrEF de novo ou chronique (FEVG ≤ 40 %) avec une hospitalisation récente ou une visite ambulatoire à Parkland qui ne sont pas en GDMT optimal. L'HFrEF de novo sera définie comme une HFrEF d'apparition récente avec hospitalisation pour IC ou diagnostic ambulatoire avec 90 jours de dépistage. HFrEF chronique inclura les patients avec un diagnostic connu de HFrEF depuis plus de 3 mois.

Pour atteindre l'objectif d'inscription, l'équipe de l'étude recrutera des participants pendant l'hospitalisation des patients hospitalisés et des cliniques externes. Les patients commenceront le polypill avant leur sortie ou lors de la première visite ambulatoire après une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Dans les deux contextes, la polypilule sera remplacée par les médicaments composants individuels, les autres médicaments étant poursuivis tel que prescrit. L'équipe comprendra un coordinateur d'étude possédant une vaste expérience dans la réalisation d'essais cliniques chez Parkland Health & Hospital Systems. L'équipe effectuera une présélection à l'aide des données du DSE après avoir obtenu l'autorisation des patients hospitalisés de Parkland et de la clinique d'insuffisance cardiaque. Les patients jugés éligibles pour participer seront contactés avant leur sortie de leur hospitalisation en IC ou lors de leur première visite à la clinique de cardiologie après leur sortie. Les patients seront informés de l'étude, de ses objectifs, des risques et des avantages de la participation, et seront invités à y participer. Les participants potentiels seront invités à remplir un questionnaire cherchant des informations sur l'utilisation des médicaments, l'état de santé et sur les caractéristiques pour évaluer l'éligibilité potentielle. Les participants éligibles peuvent également être identifiés sur la base de l'examen du DSE après la sortie et seront contactés par le biais d'une lettre d'introduction et d'un questionnaire de présélection. . Sur la base de notre expérience initiale, nous estimons que nous devrons contacter 700 patients au cours de la période de recrutement de 4 ans pour recruter 175 patients dans l'étude. Dans notre essai polypill précédent, mené en ambulatoire, nous avons observé un taux de réponse de 45 % à l'invitation initiale, dont environ 50 % répondaient aux critères d'éligibilité et ont consenti à la randomisation. Nous enregistrerons toutes les tentatives de contact et les réponses pour déterminer les taux de recrutement et les raisons de l'entrée ou de la non-entrée dans l'essai. L'équipe de l'étude possède une expérience considérable dans le recrutement de participants pour des essais cliniques et des études d'observation à l'hôpital Parkland.

Les participants qui répondent aux critères d'éligibilité seront invités à s'inscrire à l'essai. Les participants seront répartis au hasard dans un rapport de 1:1 à l'aide d'un algorithme informatisé. La randomisation en bloc sera effectuée en fonction de l'utilisation de base d'un composant polypill et du groupe de race/ethnicité. La clé de randomisation sera maintenue par un membre du corps professoral sans implication dans l'essai.

Les investigateurs de l'étude prescriront la polypilule aux personnes du bras actif. En réponse à la prescription initiale de polypill, les participants recevront un premier flacon de pilule contenant un approvisionnement de 30 jours en médicaments via une expédition de nuit. Les recharges ultérieures de l'approvisionnement de 30 jours seront disponibles par expédition le lendemain. Les patients seront contactés par l'équipe de l'étude chaque mois, 1 semaine avant la fin de leur approvisionnement de 30 jours, pour suivre leur état clinique et leur adhésion au traitement. Les participants seront invités à prendre un comprimé par jour pendant toute la durée de l'étude. Tous les médicaments polypill, y compris les contenants non ouverts ou partiellement utilisés, seront conservés sur le site de l'étude pour un éventuel retour au vendeur. Comme il s'agit d'un essai en ouvert, aucun placebo ne sera fourni dans le groupe de soins habituels. Les participants du groupe de soins habituels recevront également leurs médicaments gratuitement sous forme de fournitures de 30 jours avec expédition le lendemain et recevront des appels de suivi mensuels.

Conformément aux exigences réglementaires locales, l'investigateur ou le personnel de recherche désigné documentera la quantité de polypill dispensée et/ou administrée aux participants à l'étude, la quantité retournée par les participants à l'étude et la quantité reçue et retournée au fournisseur, le cas échéant. Les registres de responsabilité du produit seront conservés tout au long de l'étude. Les médicaments concomitants et les thérapies non médicamenteuses non spécifiquement interdits par l'étude sont autorisés. Tous les médicaments concomitants pris pendant l'étude seront enregistrés par le personnel de l'étude. Les médicaments interdits comprennent tous les médicaments qui interagissent avec les composants du polypill ou qui sont contre-indiqués chez les patients atteints d'HFrEF.

Lors de la visite de référence, un consentement éclairé sera obtenu. Les réponses au questionnaire de référence seront examinées par un coordinateur de l'étude en tant que vérification finale des critères d'inclusion et d'exclusion et de l'utilisation actuelle des médicaments. Une histoire médicale et sociale sera obtenue. Les signes vitaux seront mesurés chez les participants assis, selon des protocoles standardisés. Un échantillon de sang de 15 ml sera obtenu pour les laboratoires éligibles. Les femmes pré-ménopausées subiront un test de grossesse urinaire rapide.

À 1, 3, 6, 9 et 12 mois après la randomisation, les participants recevront des questionnaires de suivi et seront programmés pour une visite de suivi à la clinique externe. Lors de ces visites de suivi, les coordinateurs de l'étude examineront les questionnaires pour s'assurer qu'ils sont complets, évalueront les signes vitaux, prélèveront un échantillon de sang, évalueront l'observance du traitement par le nombre de pilules et le questionnaire MMAS-8, évalueront l'innocuité des médicaments, la tolérance et les effets secondaires. L'augmentation de la dose de GDMT ou de polypilule bêta-bloquant sera effectuée, selon la tolérance, à chaque visite. Un test de marche de 6 minutes et une évaluation de la qualité de vie à l'aide du KCCQ seront effectués au départ, à 6 mois et à 12 mois comme détaillé ci-dessous en utilisant des protocoles identiques à ceux de la visite de départ. Un panel de tests métaboliques sera effectué à chaque suivi pour évaluer une hyperkaliémie ou un dysfonctionnement rénal. Des visites supplémentaires à la clinique seront autorisées à la discrétion des médecins des patients.

Les sujets recevront 25 $ par visite d'étude. De plus, les sujets recevront également 25 $ pour leurs visites CMR au départ et au suivi. Les participants recevront également des bons de voyage et/ou des remboursements de transport pour leurs visites de suivi.