Polypille-strategi for hjertesvigt med reduceret udstødningsfraktion

Hjertesvigt udgør en stor folkesundhedsudfordring i USA. Det påvirker mere end 6,2 millioner mennesker og er den førende årsag til hospitalsindlæggelse blandt ældre voksne, med en voksende udbredelse blandt sorte, latinamerikanske og lavindkomstpopulationer.

På trods af fremskridt i behandlingen af ​​hjertesvigt er den associerede sygelighed og dødelighed fortsat høj. Fra tidspunktet for diagnosen hjertesvigt er overlevelsen ca. 50 % efter 5 år og 10 % efter 10 år.8 Forbedret dødelighed og indlæggelsesrater er blevet observeret på grund af fremkomsten af ​​dødelighedsreducerende HFrEF-terapier og tidligere diagnosticering. Ikke desto mindre eksisterer der betydelige huller i optagelsen af ​​guideline-directed medicinske terapier (GDMT). GDMT, som omfatter betablokkere (BB), angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI), angiotensinreceptorblokkere (ARB) og mineralocorticoid receptorantagonister (MRA), har vist sig at reducere dødeligheden af ​​alle årsager med > 50 %, når det anvendes i kombination. Ikke desto mindre modtager færre end 25 % af de berettigede patienter i øjeblikket disse medikamenter i enhver dosis, med socialt dårligt stillede grupper med den laveste udnyttelsesgrad.

Polypillen er en alternativ ledelsesstrategi. Polypillen kombinerer flere evidensbaserede lægemidler i en enkelt pille, hvilket reducerer pillebyrden og forbedrer adhærens. Terapi med flere medikamenter kan bekvemt påbegyndes på et tidligt stadium af sygdom, hvilket øger den samlede terapeutiske fordel, der opnås over tid. Dette er især relevant i omgivelser, hvor patienter oplever barrierer for pleje på grund af høj omkostningsbyrde med kopier i forbindelse med påbegyndelse af medicin, hyppige laboratorietests og behov for flere opfølgningsbesøg.

Polypiller har vist sig at være gennemførlige og effektive i flere sammenhænge, ​​herunder til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme (CVD). De er blevet godt tolereret og viser desuden betydelige forbedringer i adhærens sammenlignet med sædvanlige terapier i randomiserede kontrolforsøg. Ingen randomiseret undersøgelse til dato har dog evalueret en polypillestrategi til behandling af hjertesvigt, en tilstand, hvor pillebyrden og overholdelse udgør væsentlige udfordringer for ledelsen.

Det foreslåede studie er et enkeltcenter, randomiseret forsøg for at teste gennemførligheden og effektiviteten af ​​en polypillebaseret strategi til behandling af HFrEF (EF ≤40%) i en lavindkomstpopulation. Rammerne for vores foreslåede undersøgelse er Parkland Hospital i Dallas, Texas, et stort amtshospital, der betjener en racemæssig forskelligartet, uforsikret befolkning. Vi vil bruge 4 forskellige polypilleformuleringer for at give mulighed for optitrering af betablokkerkomponenten i polypillen. Pillen vil indeholde spironolacton 12,5 mg, empagliflozin 10 mg og 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 150 mg metoprololsuccinat. Polypillen én gang dagligt vil blive tilføjet til baselinebehandlingen med en renin-angiotensin-systemantagonist (ACEI, ARB eller ARNI).

Vi antager, at brug af en polypille-baseret strategi i HFrEF vil være mulig og føre til forbedret venstre ventrikulær systolisk funktion og lavere cirkulerende NT-pro BNP-niveauer sammenlignet med sædvanlig pleje. Disse hypoteser vil blive testet i følgende mål:

Primært mål: At afgøre, om brugen af ​​en polypille til HFrEF fører til højere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) sammenlignet med sædvanlig pleje i en lavindkomstpopulation. Vi vil randomisere 175 HFrEF-patienter, som ikke er i optimal retningslinje-styret medicinsk terapi, til en polypille-baseret strategi versus sædvanlig pleje i 12 måneder. Det primære endepunkt vil være ændringen i LVEF, opnået ved hjerte-MR (CMR). CMR giver den største nøjagtighed og reproducerbarhed af de ikke-invasive hjertebilleddannelsesmodaliteter.

Sekundært mål: At afgøre, om brugen af ​​en polypille til HFrEF fører til lavere cirkulerende NT-proBNP-niveauer sammenlignet med sædvanlig pleje i en lavindkomstbefolkning. Ændringer i cirkulerende NT-proBNP-koncentrationer fra baseline til 12 måneder vil blive sammenlignet hos deltagere

Det primære endepunkt er ændringen i LVEF over 12 måneder, baseret på tidligere undersøgelser, der viser målbare ændringer i systolisk funktion og hjertebiomarkører inden for 6 til 12 måneder efter behandling med GDMT. LVEF vil blive vurderet ved hjælp af hjerte-MRI ved baseline og slutningen af ​​undersøgelsesperioden. Vi antager, at brug af polypiller vil være forbundet med en større forbedring af LVEF sammenlignet med sædvanlig pleje. Vigtige sekundære endepunkter vil omfatte NT-proBNP, en serummarkør for neurohormonal stress og et velvalideret surrogat-endepunkt for HF-forsøg. NT-proBNP-niveauer er blevet forbundet med kort- og langsigtede kliniske resultater for alle stadier af HFrEF og modtager en klasse I, Evidensniveau En anbefaling for diagnose og vurdering af prognose i kliniske HF-retningslinjer. Tidligere forsøg har vist mere end en 2 gange øget risiko for hospitalsdødelighed forbundet med NT-proBNP-niveauer i den højeste vs. laveste kvartil og associationer af NT-proBNP-niveauer med 1-årig dødelighed og sygdomsforløb, når de måles serielt. NT-proBNP-niveauer reagerer på GDMT med betydelige reduktioner i niveauer, der ledsager brugen af ​​betablokkere, ACEI/ARB, MRA og SGLT2i i 6 til 12 måneder efter behandlingsstart. Andre sekundære endepunkter af interesse inkluderer overholdelse af GDMT, som vurderet ved MMAS-8-score og pilleantal, livskvalitet vurderet ved hjælp af Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) Questionnaire og 6-minutters gåafstand (6-MWD).

Forsøget vil blive ledet af undersøgelsesforskere fra University of Texas Southwestern med fælles aftaler inden for Parkland Health and Hospital System. Forslaget bygger på holdets tidligere erfaring med at udføre kliniske forsøg med kardiovaskulære terapier i forskellige befolkningsgrupper med lav indkomst. Forsøget kan udføres effektivt og omkostningseffektivt inden for Parkland Health and Hospital System.

Efter at have sikret sig tilladelse fra den kliniske direktør og udbydere inden for Parkland Health and Hospital System og Parkland Cardiology Clinic, vil undersøgelsesholdet begynde aktiv screening for patienter med ny diagnose af hjertesvigt inden for Parkland Cardiology Clinic og indlagt Parkland Cardiology-tjeneste. Vi vil indskrive voksne i alderen ≥18 år med de novo eller kronisk HFrEF (LVEF ≤ 40%) med nylig indlæggelse eller ambulant besøg på Parkland, som ikke er på optimal GDMT. De novo HFrEF vil blive defineret som nyopstået HFrEF med indlæggelse for HF eller ambulant diagnose med 90 dages screening. Kronisk HFrEF vil omfatte patienter med en kendt diagnose af HFrEF i mere end 3 måneder.

For at opnå målindskrivningen vil undersøgelsesteamet optage deltagere under indlæggelse og fra ambulatorier. Patienter vil blive startet på polypillen før udskrivning eller ved første ambulant besøg efter hjertesvigt indlæggelse. I begge indstillinger vil polypillen blive erstattet af de enkelte komponentmedicin, mens anden medicin fortsættes som foreskrevet. Holdet vil omfatte en studiekoordinator med stor erfaring med at udføre kliniske forsøg hos Parkland Health & Hospital Systems. Holdet vil udføre præ-screening ved hjælp af EPJ-data efter at have indhentet tilladelse fra Parklands indlæggelses- og klinik med hjertesvigt. Patienter, der anses for at være berettigede til deltagelse, vil blive kontaktet inden udskrivelse fra deres HF-indlæggelse eller på tidspunktet for deres første besøg på kardiologisk klinik efter udskrivelse. Patienterne vil blive informeret om undersøgelsen, dens mål og risici og fordele ved at deltage, og vil blive inviteret til at deltage. Potentielle deltagere vil blive bedt om at udfylde et spørgeskema for at søge information om medicinbrug, helbredstilstand og om egenskaberne for at vurdere potentiel berettigelse. Kvalificerede deltagere kan også identificeres baseret på gennemgang af EPJ efter udskrivelsen og vil blive kontaktet via et introduktionsbrev og et præ-screeningsspørgeskema. . Baseret på vores første erfaring vurderer vi, at vi bliver nødt til at kontakte 700 patienter i løbet af den 4-årige tilmeldingsperiode for at optage 175 patienter i undersøgelsen. I vores tidligere polypilleforsøg, udført i et ambulant miljø, observerede vi en 45 % svarprocent på den indledende invitation, hvoraf ~50 % opfyldte berettigelseskriterierne og gav samtykke til randomisering. Vi registrerer alle kontaktforsøg og svar for at bestemme rekrutteringsrater og årsager til ind- eller udeblivelse i forsøget. Studieholdet har stor erfaring med rekruttering af deltagere til kliniske forsøg og observationsstudier på Parkland Hospital.

Deltagere, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive inviteret til at tilmelde sig forsøget. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 ved hjælp af en computeriseret algoritme. Blokrandomisering vil blive udført i henhold til baseline brug af en polypille-komponent og race/etnicitetsgruppe. Randomiseringsnøglen vil blive vedligeholdt af et fakultetsmedlem uden involvering i forsøget.

Undersøgelsens efterforskere vil ordinere polypillen til dem i den aktive arm. Som svar på den første polypille-recept vil deltagerne modtage et første pille-hætteglas indeholdende en 30-dages forsyning af medicin via forsendelse natten over. Efterfølgende genopfyldninger af 30-dages forsyning vil blive gjort tilgængelig ved forsendelse natten over. Patienterne vil blive kontaktet af undersøgelsesteamet hver måned, 1 uge før udløbet af deres 30-dages forsyning, for at følge op på deres kliniske status og overholdelse af terapien. Deltagerne vil blive instrueret i at tage en pille om dagen i hele undersøgelsens varighed. Al polypillemedicin, inklusive uåbnede eller delvist brugte beholdere, vil blive opbevaret på undersøgelsesstedet for eventuel returnering til leverandøren. Da dette er et åbent forsøg, vil der ikke være placebo i den sædvanlige plejearm. Deltagere i den sædvanlige plejearm vil også modtage deres medicin gratis i 30-dages forsyninger med overnatning og modtage månedlige opfølgningsopkald.

I overensstemmelse med lokale lovkrav vil investigatoren eller det udpegede forskningspersonale dokumentere mængden af ​​polypiller, der er dispenseret og/eller administreret til forsøgsdeltagere, mængden returneret af forsøgsdeltagerne og beløbet modtaget fra og returneret til leverandøren, når det er relevant. Produktansvarlighedsregistre vil blive vedligeholdt i løbet af undersøgelsen. Samtidig medicin og ikke-lægemiddelbehandlinger, der ikke specifikt er forbudt af undersøgelsen, er tilladt. Al samtidig medicin taget under undersøgelsen vil blive registreret af undersøgelsens personale. Forbudt medicin omfatter al medicin, der interagerer med komponenterne i polypillen eller er kontraindiceret hos patienter med HFrEF.

Ved baseline-besøget vil der blive indhentet informeret samtykke. Svar på baseline-spørgeskemaet vil blive gennemgået af en undersøgelseskoordinator som en sidste kontrol af inklusions- og eksklusionskriterier og aktuel medicinbrug. Der vil blive indhentet en medicinsk og social historie. Vitale tegn vil blive målt hos siddende deltagere i henhold til standardiserede protokoller. En 15 mL blodprøve vil blive udtaget til kvalificerede laboratorier. Præmenopausale kvinder vil gennemgå en hurtig uringraviditetstest.

1, 3, 6, 9 og 12 måneder efter randomisering vil deltagerne få tilsendt opfølgende spørgeskemaer og planlagt til et opfølgende besøg i ambulatoriet. Ved disse opfølgningsbesøg vil studiekoordinatorerne gennemgå spørgeskemaer for fuldstændighed, vurdere vitale tegn, tage en blodprøve, vurdere medicinoverholdelse ved pilleantal og MMAS-8 spørgeskemaet, vurdere for medicinsikkerhed, tolerance og bivirkninger. Optitreringen af ​​GDMT eller polypille beta-blokker dosis vil blive udført, som tolereret ved hvert besøg. En 6-minutters gåtest og livskvalitetsvurdering ved hjælp af KCCQ vil blive udført ved baseline, 6 måneder og 12 måneder som beskrevet nedenfor ved brug af protokoller, der er identiske med dem for baseline-besøget. En metabolisk paneltest vil blive udført ved hver opfølgning for at vurdere for hyperkaliæmi eller nyredysfunktion. Yderligere klinikbesøg vil blive tilladt efter patientens læges skøn.

Forsøgspersoner vil modtage $25 pr. studiebesøg. Derudover vil forsøgspersoner også modtage $25 for deres CMR-besøg ved baseline og opfølgning. Deltagerne vil også modtage rejsekuponer og/eller transportgodtgørelse for deres opfølgende besøg.