Strategia Polypill per insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (POLY-HF)

L'insufficienza cardiaca rappresenta un'importante sfida per la salute pubblica negli Stati Uniti. Colpisce più di 6,2 milioni di persone ed è la principale causa di ricovero tra gli anziani, con una prevalenza crescente tra le popolazioni nere, ispaniche e a basso reddito.

Nonostante i progressi nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, la morbilità e la mortalità associate rimangono elevate. Dal momento della diagnosi di insufficienza cardiaca, la sopravvivenza è di circa il 50% a 5 anni e il 10% a 10 anni.8 Sono stati osservati tassi di mortalità e ospedalizzazione migliorati a causa dell'avvento delle terapie per l'HFrEF che riducono la mortalità e della diagnosi precoce. Tuttavia, esistono sostanziali lacune nell'adozione delle terapie mediche orientate alle linee guida (GDMT). GDMT, che comprende i beta-bloccanti (BB), gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) e gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), hanno dimostrato di ridurre la mortalità per tutte le cause di > 50% se usati in combinazione. Tuttavia, meno del 25% dei pazienti idonei attualmente riceve questi farmaci a qualsiasi dose, con i gruppi socialmente svantaggiati che hanno i tassi di utilizzo più bassi.

La polipillola è una strategia di gestione alternativa. La polipillola combina più farmaci basati sull'evidenza in un'unica pillola, che riduce il carico della pillola e migliora l'aderenza. La terapia con più farmaci può essere opportunamente iniziata in uno stadio precoce della malattia, aumentando il beneficio terapeutico complessivo maturato nel tempo. Ciò è particolarmente rilevante in contesti in cui i pazienti incontrano ostacoli all'assistenza a causa dell'elevato onere dei costi con costi associati all'inizio del trattamento, frequenti test di laboratorio e necessità di più visite di follow-up.

Le polipillole hanno dimostrato di essere fattibili ed efficaci in molteplici contesti, anche nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari (CVD). Sono stati ben tollerati e dimostrano inoltre miglioramenti significativi nell'aderenza rispetto alle terapie abituali in studi di controllo randomizzati. Tuttavia, nessuno studio randomizzato fino ad oggi ha valutato una strategia polipillola per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, una condizione in cui il carico di pillole e l'aderenza pongono sfide sostanziali alla gestione.

Lo studio proposto è uno studio randomizzato a centro singolo per testare la fattibilità e l'efficacia di una strategia basata su polipillole per il trattamento dell'HFrEF (EF ≤40%) in una popolazione a basso reddito. L'ambientazione per il nostro studio proposto è il Parkland Hospital di Dallas, in Texas, un grande ospedale della contea che serve una popolazione etnicamente diversa e non assicurata. Utilizzeremo 4 distinte formulazioni di polipillola per consentire la titolazione del componente beta-bloccante della polipillola. La pillola conterrà spironolattone 12,5 mg, empagliflozin 10 mg e 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg di metoprololo succinato. La polipillola una volta al giorno verrà aggiunta alla terapia di base con un antagonista del sistema renina-angiotensina (ACEI, ARB o ARNI).

Ipotizziamo che l'uso di una strategia basata su polipillola nell'HFrEF sarà fattibile e porterà a una migliore funzione sistolica del ventricolo sinistro ea livelli circolanti più bassi di NT-pro BNP rispetto alle cure abituali. Tali ipotesi saranno verificate nei seguenti obiettivi:

Obiettivo primario: determinare se l'uso di una polipillola per HFrEF porta a una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) più alta rispetto alle cure abituali in una popolazione a basso reddito. Per 12 mesi randomizzeremo 175 pazienti con HFrEF che non seguono una terapia medica ottimale orientata dalle linee guida a una strategia basata su polipillole rispetto alle cure abituali. L'endpoint primario sarà la variazione della LVEF, ottenuta mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR). La CMR offre la massima accuratezza e riproducibilità delle modalità di imaging cardiaco non invasivo.

Obiettivo secondario: determinare se l'uso di una polipillola per HFrEF porta a livelli circolanti più bassi di NT-proBNP rispetto alle cure abituali in una popolazione a basso reddito. I cambiamenti nelle concentrazioni circolanti di NT-proBNP dal basale a 12 mesi saranno confrontati nei partecipanti

L'endpoint primario è la variazione della LVEF nell'arco di 12 mesi, sulla base di studi precedenti che dimostrano cambiamenti misurabili nella funzione sistolica e nei biomarcatori cardiaci entro 6-12 mesi dal trattamento con GDMT. La LVEF sarà valutata utilizzando la risonanza magnetica cardiaca al basale e alla fine del periodo di studio. Ipotizziamo che l'uso di polipillole sarà associato a un maggiore miglioramento della LVEF rispetto alle cure abituali. Gli endpoint secondari chiave includeranno NT-proBNP, un marcatore sierico di stress neuroormonale e un endpoint surrogato ben validato per gli studi sullo scompenso cardiaco. I livelli di NT-proBNP sono stati associati a esiti clinici a breve e lungo termine per tutti gli stadi dell'HFrEF e ricevono una raccomandazione di classe I, Livello di evidenza A per la diagnosi e la valutazione della prognosi nelle linee guida cliniche sullo scompenso cardiaco. Aumento di 2 volte del rischio di mortalità intraospedaliera associato a livelli di NT-proBNP nel quartile più alto rispetto a quello più basso e associazioni di livelli di NT-proBNP con mortalità a 1 anno e decorso della malattia quando misurati in modo seriale. I livelli di NT-proBNP rispondono alla GDMT, con riduzioni significative dei livelli che accompagnano l'uso di beta-bloccanti, ACEI/ARB, MRA e SGLT2i da 6 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia. Altri endpoint secondari di interesse includono l'aderenza alla GDMT, valutata dal punteggio MMAS-8 e dal conteggio delle pillole, la qualità della vita valutata utilizzando il questionario Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) e la distanza percorsa in 6 minuti (6-MWD).

Lo studio sarà condotto da ricercatori dell'Università del Texas Southwestern con incarichi congiunti all'interno del Parkland Health and Hospital System. La proposta si basa sulla precedente esperienza del team nella conduzione di sperimentazioni cliniche di terapie cardiovascolari in popolazioni diverse e a basso reddito. La sperimentazione può essere eseguita in modo efficiente ed economico all'interno del sistema sanitario e ospedaliero di Parkland.

Dopo aver ottenuto l'autorizzazione dal direttore clinico e dai fornitori all'interno del Parkland Health and Hospital System e della Parkland Cardiology Clinic, il team dello studio inizierà lo screening attivo per i pazienti con nuova diagnosi di insufficienza cardiaca all'interno della Parkland Cardiology Clinic e del servizio ospedaliero di Parkland Cardiology. Arruoleremo adulti di età ≥18 anni con HFrEF de novo o cronico (LVEF ≤ 40%) con recente ricovero o visita ambulatoriale presso Parkland che non sono in GDMT ottimale. L'HFrEF de novo sarà definita come HFrEF di nuova insorgenza con ricovero per scompenso cardiaco o diagnosi ambulatoriale con 90 giorni di screening. L'HFrEF cronica includerà pazienti con una diagnosi nota di HFrEF da più di 3 mesi.

Per raggiungere l'arruolamento target, il team dello studio registrerà i partecipanti durante il ricovero ospedaliero e dalle cliniche ambulatoriali. I pazienti inizieranno la polipillola prima della dimissione o alla prima visita ambulatoriale dopo il ricovero per insufficienza cardiaca. In entrambe le impostazioni, la polipillola sostituirà i singoli farmaci componenti, con altri farmaci continuati come prescritto. Il team includerà un coordinatore dello studio con una vasta esperienza nell'esecuzione di studi clinici presso Parkland Health & Hospital Systems. Il team eseguirà il pre-screening utilizzando i dati dell'EHR dopo aver ottenuto l'autorizzazione dai pazienti ricoverati di Parkland e dalle cliniche per insufficienza cardiaca. I pazienti ritenuti idonei alla partecipazione saranno contattati prima della dimissione dal loro ricovero per scompenso cardiaco o al momento della loro prima visita alla clinica di cardiologia dopo la dimissione. I pazienti saranno informati sullo studio, sui suoi obiettivi e sui rischi e benefici della partecipazione e saranno invitati a partecipare. Ai potenziali partecipanti verrà chiesto di compilare un questionario per ottenere informazioni sull'uso di farmaci, sullo stato di salute e sulle caratteristiche per valutare la potenziale idoneità. I partecipanti idonei possono anche essere identificati sulla base della revisione della EHR post-dimissione e saranno contattati tramite una lettera introduttiva e un questionario di pre-screening. . Sulla base della nostra esperienza iniziale, stimiamo che dovremo contattare 700 pazienti durante il periodo di arruolamento di 4 anni per arruolare 175 pazienti nello studio. Nel nostro precedente studio sulla polipillola, condotto in ambiente ambulatoriale, abbiamo osservato un tasso di risposta del 45% all'invito iniziale, di cui circa il 50% soddisfaceva i criteri di ammissibilità e acconsentiva alla randomizzazione. Registreremo tutti i tentativi di contatto e le risposte per determinare i tassi di reclutamento e le ragioni per l'ingresso o il mancato ingresso nel processo. Il team dello studio ha una notevole esperienza con il reclutamento di partecipanti per studi clinici e studi osservazionali presso il Parkland Hospital.

I partecipanti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno invitati a iscriversi alla sperimentazione. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 utilizzando un algoritmo computerizzato. La randomizzazione a blocchi verrà eseguita in base all'uso di base di un componente polipillola e gruppo di razza/etnia. La chiave di randomizzazione sarà gestita da un membro della facoltà senza alcun coinvolgimento nello studio.

Gli investigatori dello studio prescriveranno la polipillola a quelli nel braccio attivo. In risposta alla prescrizione iniziale della polipillola, i partecipanti riceveranno una fiala di pillola iniziale contenente una fornitura di farmaci per 30 giorni tramite spedizione durante la notte. Le successive ricariche della fornitura di 30 giorni saranno rese disponibili tramite spedizione durante la notte. I pazienti saranno contattati dal team dello studio ogni mese, 1 settimana prima della fine della loro fornitura di 30 giorni, per seguire il loro stato clinico e l'aderenza alla terapia. Ai partecipanti verrà chiesto di assumere una pillola al giorno per tutta la durata dello studio. Tutti i farmaci polipillola, compresi i contenitori non aperti o parzialmente utilizzati, saranno conservati presso il sito dello studio per l'eventuale restituzione al fornitore. Poiché si tratta di uno studio in aperto, non verrà fornito alcun placebo nel consueto braccio di cura. I partecipanti al consueto braccio di assistenza riceveranno anche i loro farmaci gratuitamente in forniture di 30 giorni con spedizione durante la notte e riceveranno chiamate mensili di follow-up.

In conformità con i requisiti normativi locali, lo sperimentatore o il personale di ricerca designato documenterà la quantità di polipillola dispensata e/o somministrata ai partecipanti allo studio, l'importo restituito dai partecipanti allo studio e l'importo ricevuto e restituito al fornitore, ove applicabile. I registri di responsabilità del prodotto saranno conservati per tutto il corso dello studio. Sono consentiti farmaci concomitanti e terapie non farmacologiche non espressamente vietate dallo studio. Tutti i farmaci concomitanti assunti durante lo studio saranno registrati dal personale dello studio. I farmaci proibiti includono tutti i farmaci che interagiscono con i componenti della polipillola o sono controindicati nei pazienti con HFrEF.

Alla visita di base sarà ottenuto il consenso informato. Le risposte al questionario di riferimento saranno esaminate da un coordinatore dello studio come controllo finale sui criteri di inclusione ed esclusione e sull'attuale uso di farmaci. Sarà ottenuta una storia medica e sociale. I segni vitali saranno misurati nei partecipanti seduti, secondo protocolli standardizzati. Verrà prelevato un campione di sangue da 15 ml per i laboratori idonei. Le donne in pre-menopausa saranno sottoposte a un rapido test di gravidanza sulle urine.

A 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo la randomizzazione, ai partecipanti verranno inviati questionari di follow-up e programmati per una visita di follow-up presso la clinica ambulatoriale. In queste visite di follow-up, i coordinatori dello studio esamineranno i questionari per completezza, valuteranno i segni vitali, raccoglieranno un campione di sangue, valuteranno l'aderenza ai farmaci in base al conteggio delle pillole e al questionario MMAS-8, valuteranno la sicurezza dei farmaci, la tolleranza e gli effetti collaterali. Verrà eseguito l'aumento della dose di GDMT o polipillola beta-bloccante, come tollerato ad ogni visita. Verranno eseguiti un test del cammino di 6 minuti e una valutazione della qualità della vita utilizzando il KCCQ al basale, 6 mesi e 12 mesi come descritto di seguito utilizzando protocolli identici a quelli della visita di base. Ad ogni follow-up verrà eseguito un panel test metabolico per valutare l'iperkaliemia o la disfunzione renale. Ulteriori visite cliniche saranno consentite a discrezione dei medici dei pazienti.

I soggetti riceveranno $ 25 per visita di studio. Inoltre, i soggetti riceveranno anche $ 25 per le loro visite CMR al basale e al follow-up. I partecipanti riceveranno anche buoni di viaggio e/o rimborsi per il trasporto per le loro visite di follow-up.