Polypillenstrategie bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (POLY-HF)

Herzinsuffizienz stellt in den Vereinigten Staaten eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Es betrifft mehr als 6,2 Millionen Menschen und ist die häufigste Ursache für Krankenhausaufenthalte bei älteren Erwachsenen, mit einer wachsenden Prävalenz bei Schwarzen, Hispanoamerikanern und Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Einkommen.

Trotz Fortschritten in der Behandlung von Herzinsuffizienz bleiben die damit verbundene Morbidität und Mortalität hoch. Ab dem Zeitpunkt der Diagnose der Herzinsuffizienz beträgt die Überlebensrate etwa 50 % nach 5 Jahren und 10 % nach 10 Jahren.8 Verbesserte Sterblichkeits- und Krankenhausaufenthaltsraten wurden aufgrund des Aufkommens von Sterblichkeits-reduzierenden HFrEF-Therapien und früherer Diagnose beobachtet. Dennoch bestehen erhebliche Lücken in der Aufnahme leitliniengerechter medizinischer Therapien (GDMT). GDMT, zu denen Betablocker (BB), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI), Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) gehören, senkt nachweislich die Gesamtmortalität um > 50 %, wenn sie angewendet wird Kombination. Dennoch erhalten derzeit weniger als 25 % der infrage kommenden Patienten diese Medikamente in beliebiger Dosierung, wobei sozial benachteiligte Gruppen die geringste Inanspruchnahme aufweisen.

Die Polypille ist eine alternative Behandlungsstrategie. Die Polypille kombiniert mehrere evidenzbasierte Medikamente in einer einzigen Pille, was die Pillenbelastung verringert und die Therapietreue verbessert. Die Therapie mit mehreren Medikamenten kann bequem in einem frühen Krankheitsstadium eingeleitet werden, wodurch der therapeutische Gesamtnutzen im Laufe der Zeit erhöht wird. Dies ist besonders relevant in Umgebungen, in denen Patienten aufgrund hoher Kostenbelastung durch Zuzahlungen im Zusammenhang mit der Einleitung von Medikamenten, häufigen Labortests und der Notwendigkeit mehrerer Nachsorgeuntersuchungen auf Versorgungsbarrieren stoßen.

Polypillen haben sich in mehreren Situationen als durchführbar und wirksam erwiesen, einschließlich bei der Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Sie wurden gut vertragen und zeigen zudem in randomisierten Kontrollstudien signifikante Verbesserungen in der Adhärenz im Vergleich zu herkömmlichen Therapien. Bisher hat jedoch noch keine randomisierte Studie eine Polypillenstrategie zur Behandlung von Herzinsuffizienz bewertet, einer Erkrankung, bei der die Einnahme von Tabletten und die Einnahme erhebliche Herausforderungen für das Management darstellen.

Die vorgeschlagene Studie ist eine monozentrische, randomisierte Studie, um die Machbarkeit und Wirksamkeit einer auf Polypillen basierenden Strategie zur Behandlung von HFrEF (EF ≤ 40 %) in einer Bevölkerung mit niedrigem Einkommen zu testen. Der Schauplatz unserer vorgeschlagenen Studie ist das Parkland Hospital in Dallas, Texas, ein großes Bezirkskrankenhaus, das eine rassisch vielfältige, nicht versicherte Bevölkerung versorgt. Wir werden 4 verschiedene Polypillen-Formulierungen verwenden, um eine Auftitration der Betablocker-Komponente der Polypille zu ermöglichen. Die Pille enthält 12,5 mg Spironolacton, 10 mg Empagliflozin und 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 150 mg Metoprololsuccinat. Die einmal täglich einzunehmende Polypille wird zur Basistherapie mit einem Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems (ACEI, ARB oder ARNI) hinzugefügt.

Wir gehen davon aus, dass die Anwendung einer polypillenbasierten Strategie bei HFrEF machbar sein wird und zu einer verbesserten linksventrikulären systolischen Funktion und niedrigeren zirkulierenden NT-pro-BNP-Spiegeln im Vergleich zur üblichen Behandlung führen wird. Diese Hypothesen werden in folgenden Zielen getestet:

Primäres Ziel: Bestimmung, ob die Verwendung einer Polypille für HFrEF zu einer höheren linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Vergleich zur üblichen Behandlung bei einer Bevölkerung mit niedrigem Einkommen führt. Wir werden 175 HFrEF-Patienten, die keine optimale leitliniengerechte medikamentöse Therapie erhalten, randomisiert für 12 Monate einer Polypillen-basierten Strategie gegenüber der üblichen Behandlung zuordnen. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der LVEF, ermittelt durch kardiale MRT (CMR). CMR bietet die größte Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der nicht-invasiven Herzbildgebungsmodalitäten.

Sekundäres Ziel: Bestimmung, ob die Verwendung einer Polypille für HFrEF zu niedrigeren zirkulierenden NT-proBNP-Spiegeln im Vergleich zur üblichen Behandlung in einer Bevölkerung mit niedrigem Einkommen führt. Änderungen der zirkulierenden NT-proBNP-Konzentrationen vom Ausgangswert bis 12 Monate werden bei den Teilnehmern verglichen

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der LVEF über 12 Monate, basierend auf früheren Studien, die messbare Veränderungen der systolischen Funktion und der kardialen Biomarker innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach der Behandlung mit GDMT zeigen. Die LVEF wird zu Studienbeginn und am Ende des Studienzeitraums mittels kardialer MRT beurteilt. Wir gehen davon aus, dass die Anwendung von Polypillen im Vergleich zur üblichen Behandlung mit einer stärkeren Verbesserung der LVEF einhergeht. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören NT-proBNP, ein Serummarker für neurohormonalen Stress, und ein gut validierter Surrogat-Endpunkt für HF-Studien. NT-proBNP-Spiegel wurden mit kurz- und langfristigen klinischen Ergebnissen für alle Stadien von HFrEF in Verbindung gebracht und erhalten eine Klasse-I-, Evidenzgrad-A-Empfehlung für die Diagnose und Beurteilung der Prognose in den klinischen Leitlinien für Herzinsuffizienz. Frühere Studien haben mehr als a gezeigt 2-fach erhöhtes Risiko für Krankenhausmortalität im Zusammenhang mit NT-proBNP-Spiegeln im höchsten vs. niedrigsten Quartil und Assoziationen von NT-proBNP-Spiegeln mit 1-Jahres-Mortalität und Krankheitsverlauf bei serieller Messung. NT-proBNP-Spiegel sprechen auf GDMT an, mit signifikanten Senkungen der Spiegel, die mit der Anwendung von Betablockern, ACEI/ARB, MRA und SGLT2i einhergehen, 6 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie. Andere interessierende sekundäre Endpunkte umfassen die Einhaltung der GDMT, bewertet anhand des MMAS-8-Scores und der Pillenzahl, die Lebensqualität, bewertet anhand des Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ)-Fragebogens, und die 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD).

Die Studie wird von Prüfärzten der University of Texas Southwestern mit gemeinsamen Ernennungen innerhalb des Parkland Health and Hospital System geleitet. Der Vorschlag baut auf der früheren Erfahrung des Teams bei der Durchführung klinischer Studien zu kardiovaskulären Therapien in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Einkommen auf. Die Studie kann innerhalb des Parkland Health and Hospital System effizient und kostengünstig durchgeführt werden.

Nach Einholung der Genehmigung des klinischen Direktors und der Anbieter innerhalb des Parkland Health and Hospital System und der Parkland Cardiology Clinic wird das Studienteam mit der aktiven Untersuchung von Patienten mit neu diagnostizierter Herzinsuffizienz innerhalb der Parkland Cardiology Clinic und des stationären Parkland Cardiology Service beginnen. Wir werden Erwachsene im Alter von ≥ 18 Jahren mit de novo oder chronischer HFrEF (LVEF ≤ 40 %) mit kürzlichem Krankenhausaufenthalt oder ambulantem Besuch in Parkland aufnehmen, die nicht auf optimaler GDMT sind. De-novo-HFrEF wird als neu auftretende HFrEF mit Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder ambulanter Diagnose mit 90-tägigem Screening definiert. Chronische HFrEF umfasst Patienten mit einer bekannten HFrEF-Diagnose für mehr als 3 Monate.

Um die Zielrekrutierung zu erreichen, wird das Studienteam Teilnehmer während des stationären Krankenhausaufenthalts und aus ambulanten Kliniken einschreiben. Die Patienten werden vor der Entlassung oder beim ersten ambulanten Besuch nach einem Krankenhausaufenthalt mit Herzinsuffizienz mit der Polypille begonnen. In beiden Fällen wird die Polypille durch die einzelnen Komponentenmedikamente ersetzt, wobei andere Medikamente wie vorgeschrieben fortgesetzt werden. Das Team wird einen Studienkoordinator mit umfassender Erfahrung in der Durchführung klinischer Studien bei Parkland Health & Hospital Systems umfassen. Das Team wird unter Verwendung von EHR-Daten ein Vorscreening durchführen, nachdem es die Erlaubnis der stationären und klinischen Herzinsuffizienz-Betreuer von Parkland eingeholt hat. Patienten, die für eine Teilnahme in Frage kommen, werden vor der Entlassung aus ihrem Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt oder zum Zeitpunkt ihres ersten Besuchs in der kardiologischen Klinik nach der Entlassung kontaktiert. Die Patienten werden über die Studie, ihre Ziele sowie die Risiken und Vorteile einer Teilnahme informiert und zur Teilnahme eingeladen. Potenzielle Teilnehmer werden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, in dem Informationen zur Medikamenteneinnahme, zum Gesundheitszustand und zu den Merkmalen abgefragt werden, um die potenzielle Eignung zu beurteilen. Berechtigte Teilnehmer können auch auf der Grundlage der Überprüfung der EHR nach der Entlassung identifiziert werden und werden über ein Einführungsschreiben und einen Vorauswahlfragebogen kontaktiert. . Basierend auf unseren ersten Erfahrungen schätzen wir, dass wir über den 4-jährigen Aufnahmezeitraum 700 Patienten kontaktieren müssen, um 175 Patienten in die Studie aufzunehmen. In unserer vorherigen Polypillenstudie, die in einem ambulanten Umfeld durchgeführt wurde, beobachteten wir eine Rücklaufquote von 45 % auf die ursprüngliche Einladung, von der etwa 50 % die Zulassungskriterien erfüllten und einer Randomisierung zustimmten. Wir werden alle Kontaktversuche und Antworten aufzeichnen, um die Rekrutierungsraten und Gründe für die Teilnahme oder Nichtteilnahme an der Studie zu ermitteln. Das Studienteam verfügt über umfangreiche Erfahrung mit der Rekrutierung von Teilnehmern für klinische Studien und Beobachtungsstudien am Parkland Hospital.

Teilnehmer, die die Zulassungskriterien erfüllen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 mithilfe eines computergestützten Algorithmus zugeteilt. Die Block-Randomisierung wird gemäß der Grundlinienverwendung einer Polypillenkomponente und der Rasse/Ethnizitätsgruppe durchgeführt. Der Randomisierungsschlüssel wird von einem Fakultätsmitglied gepflegt, das nicht an der Studie beteiligt ist.

Die Prüfärzte der Studie werden die Polypille den Patienten im aktiven Arm verschreiben. Als Antwort auf die anfängliche Verschreibung der Polypille erhalten die Teilnehmer ein erstes Pillenfläschchen mit einem Medikamentenvorrat für 30 Tage per Übernachtversand. Nachfolgende Nachfüllungen des 30-Tage-Vorrats werden per Nachtversand zur Verfügung gestellt. Die Patienten werden jeden Monat 1 Woche vor Ablauf ihrer 30-tägigen Versorgung vom Studienteam kontaktiert, um ihren klinischen Zustand und die Einhaltung der Therapie zu verfolgen. Die Teilnehmer werden angewiesen, für die Dauer der Studie eine Tablette pro Tag einzunehmen. Alle Polypillen-Medikamente, einschließlich ungeöffneter oder teilweise verwendeter Behälter, werden am Studienort für eine eventuelle Rückgabe an den Verkäufer aufbewahrt. Da es sich um eine Open-Label-Studie handelt, wird im Arm mit der üblichen Behandlung kein Placebo bereitgestellt. Teilnehmer am Arm der üblichen Versorgung erhalten ihre Medikamente außerdem kostenlos in 30-Tage-Vorräten mit Versand über Nacht und erhalten monatliche Nachsorgeanrufe.

In Übereinstimmung mit den örtlichen behördlichen Anforderungen dokumentiert der Prüfarzt oder das benannte Forschungspersonal die Menge der an die Studienteilnehmer abgegebenen und/oder verabreichten Polypille, die von den Studienteilnehmern zurückgegebene Menge und gegebenenfalls die vom Anbieter erhaltene und an ihn zurückgegebene Menge. Aufzeichnungen zur Produktverantwortung werden während des gesamten Studienverlaufs geführt. Begleitmedikationen und nicht-medikamentöse Therapien, die nicht ausdrücklich durch die Studie verboten sind, sind erlaubt. Alle während der Studie eingenommenen Begleitmedikationen werden vom Studienpersonal erfasst. Verbotene Medikamente sind alle Medikamente, die mit den Bestandteilen der Polypille interagieren oder bei Patienten mit HFrEF kontraindiziert sind.

Beim Baseline-Besuch wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Die Antworten auf den Baseline-Fragebogen werden von einem Studienkoordinator als abschließende Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien und der aktuellen Medikamenteneinnahme überprüft. Eine medizinische und soziale Anamnese wird erhoben. Vitalfunktionen werden bei sitzenden Teilnehmern gemäß standardisierten Protokollen gemessen. Für geeignete Labors wird eine 15-ml-Blutprobe entnommen. Frauen vor der Menopause werden einem Urin-Schnellschwangerschaftstest unterzogen.

1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach der Randomisierung werden den Teilnehmern Follow-up-Fragebögen zugeschickt und ein Termin für einen Follow-up-Besuch in der Ambulanz vereinbart. Bei diesen Nachsorgebesuchen überprüfen die Studienkoordinatoren die Fragebögen auf Vollständigkeit, beurteilen die Vitalfunktionen, entnehmen eine Blutprobe, beurteilen die Einhaltung der Medikation anhand der Pillenzahl und des MMAS-8-Fragebogens, bewerten die Medikationssicherheit, Verträglichkeit und Nebenwirkungen. Die Auftitration der GDMT- oder Polypillen-Betablocker-Dosis wird bei jedem Besuch nach Verträglichkeit durchgeführt. Ein 6-minütiger Gehtest und eine Bewertung der Lebensqualität mit dem KCCQ werden zu Beginn, nach 6 Monaten und nach 12 Monaten durchgeführt, wie unten beschrieben, wobei Protokolle verwendet werden, die mit denen des Ausgangsbesuchs identisch sind. Bei jeder Nachuntersuchung wird ein metabolischer Paneltest durchgeführt, um eine Hyperkaliämie oder Nierenfunktionsstörung festzustellen. Zusätzliche Klinikbesuche werden nach Ermessen der Ärzte des Patienten erlaubt.

Die Probanden erhalten 25 USD pro Studienbesuch. Darüber hinaus erhalten die Probanden 25 USD für ihre CMR-Besuche zu Studienbeginn und zur Nachsorge. Die Teilnehmer erhalten außerdem Reisegutscheine und/oder Fahrtkostenerstattungen für ihre Folgebesuche.