Estrategia de polipíldora para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (POLY-HF)

La insuficiencia cardíaca plantea un importante desafío de salud pública en los Estados Unidos. Afecta a más de 6,2 millones de personas y es la principal causa de hospitalización entre los adultos mayores, con una prevalencia creciente entre las poblaciones afroamericana, hispana y de bajos ingresos.

A pesar de los avances en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la morbilidad y la mortalidad asociadas siguen siendo altas. Desde el momento del diagnóstico de insuficiencia cardíaca, la supervivencia es de aproximadamente el 50 % a los 5 años y del 10 % a los 10 años.8 Se han observado mejores tasas de mortalidad y hospitalización debido al advenimiento de las terapias para la IC-FEr que reducen la mortalidad y al diagnóstico más temprano. No obstante, existen brechas sustanciales en la aceptación de las terapias médicas dirigidas por guías (GDMT). Se ha demostrado que los GDMT, que incluyen bloqueadores beta (BB), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA), reducen la mortalidad por todas las causas en > 50% cuando se usan en combinación. No obstante, menos del 25% de los pacientes elegibles actualmente reciben estos medicamentos en cualquier dosis, y los grupos socialmente desfavorecidos tienen las tasas de utilización más bajas.

La polipíldora es una estrategia de manejo alternativa. La polipíldora combina múltiples medicamentos basados ​​en evidencia en una sola píldora, lo que reduce la carga de píldoras y mejora la adherencia. La terapia con múltiples medicamentos puede iniciarse convenientemente en una etapa temprana de la enfermedad, lo que aumenta el beneficio terapéutico general acumulado con el tiempo. Esto es particularmente relevante en entornos donde los pacientes experimentan barreras para la atención debido a la alta carga de costos con copagos asociados con el inicio de la medicación, pruebas de laboratorio frecuentes y la necesidad de múltiples visitas de seguimiento.

Se ha demostrado que las polipíldoras son viables y eficaces en múltiples entornos, incluso en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (ECV). Han sido bien tolerados y, además, demuestran mejoras significativas en la adherencia en comparación con las terapias habituales en ensayos controlados aleatorios. Sin embargo, ningún ensayo aleatorizado hasta la fecha ha evaluado una estrategia de polipíldora para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, una condición en la que la cantidad de píldoras y la adherencia plantean desafíos importantes para el manejo.

El estudio propuesto es un ensayo aleatorizado de un solo centro para probar la viabilidad y la eficacia de una estrategia basada en polipíldoras para el tratamiento de la ICFER (EF ≤40 %) en una población de bajos ingresos. El escenario para nuestro estudio propuesto es el Hospital Parkland en Dallas, Texas, un gran hospital del condado que atiende a una población racialmente diversa y sin seguro. Utilizaremos 4 formulaciones distintas de polipíldora para permitir la titulación ascendente del componente betabloqueante de la polipíldora. La píldora contendrá 12,5 mg de espironolactona, 10 mg de empagliflozina y 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg de succinato de metoprolol. La polipíldora de una vez al día se agregará a la terapia de referencia con un antagonista del sistema renina-angiotensina (ACEI, ARB o ARNI).

Presumimos que el uso de una estrategia basada en polipíldoras en la IC-FEr será factible y conducirá a una mejor función sistólica del ventrículo izquierdo y niveles más bajos de NT-pro BNP circulante en comparación con la atención habitual. Estas hipótesis se probarán en los siguientes objetivos:

Objetivo principal: Determinar si el uso de una polipíldora para la ICFER conduce a una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) más alta en comparación con la atención habitual en una población de bajos ingresos. Asignaremos al azar a 175 pacientes con HFrEF que no están en la terapia médica óptima dirigida por las guías a una estrategia basada en polipíldora versus la atención habitual durante 12 meses. El criterio principal de valoración será el cambio en la FEVI, obtenido mediante resonancia magnética cardíaca (RMC). La RMC proporciona la mayor precisión y reproducibilidad de las modalidades de imágenes cardíacas no invasivas.

Objetivo secundario: Determinar si el uso de una polipíldora para la HFrEF conduce a niveles más bajos de NT-proBNP circulante en comparación con la atención habitual en una población de bajos ingresos. Los cambios en las concentraciones circulantes de NT-proBNP desde el inicio hasta los 12 meses se compararán en los participantes

El criterio principal de valoración es el cambio en la FEVI durante 12 meses, según estudios previos que demuestran cambios medibles en la función sistólica y biomarcadores cardíacos dentro de los 6 a 12 meses de tratamiento con GDMT. La FEVI se evaluará mediante resonancia magnética cardíaca al inicio y al final del período de estudio. Presumimos que el uso de polipíldora se asociará con una mayor mejora en la FEVI en comparación con la atención habitual. Los criterios de valoración secundarios clave incluirán NT-proBNP, un marcador sérico de estrés neurohormonal y un criterio de valoración indirecto bien validado para ensayos de IC. Los niveles de NT-proBNP se han asociado con resultados clínicos a corto y largo plazo para todas las etapas de HFrEF y reciben una recomendación de clase I, nivel de evidencia A para el diagnóstico y la evaluación del pronóstico en las pautas clínicas de HF. Los ensayos anteriores han demostrado más de un Riesgo 2 veces mayor de mortalidad hospitalaria asociado con los niveles de NT-proBNP en el cuartil más alto frente al más bajo, y asociaciones de los niveles de NT-proBNP con la mortalidad a 1 año y el curso de la enfermedad cuando se mide en serie. Los niveles de NT-proBNP responden a GDMT, con reducciones significativas en los niveles que acompañan al uso de bloqueadores beta, ACEI/ARB, MRA y SGLT2i en 6 a 12 meses posteriores al inicio de la terapia. Otros criterios de valoración secundarios de interés incluyen la adherencia a GDMT, según lo evaluado por la puntuación MMAS-8 y el recuento de pastillas, la calidad de vida evaluada mediante el Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) y la distancia de caminata de 6 minutos (6-MWD).

El ensayo será dirigido por investigadores del estudio de la Universidad de Texas Southwestern con citas conjuntas dentro del Sistema de Salud y Hospitales de Parkland. La propuesta se basa en la experiencia previa del equipo en la realización de ensayos clínicos de terapias cardiovasculares en poblaciones diversas de bajos ingresos. El ensayo se puede realizar de manera eficiente y rentable dentro del Sistema de Salud y Hospitales de Parkland.

Después de obtener el permiso del director clínico y los proveedores dentro del Sistema Hospitalario y de Salud de Parkland y la Clínica de Cardiología de Parkland, el equipo del estudio comenzará la evaluación activa de los pacientes con un nuevo diagnóstico de insuficiencia cardíaca dentro de la Clínica de Cardiología de Parkland y el servicio de Cardiología de Parkland para pacientes hospitalizados. Inscribiremos a adultos de ≥18 años con HFrEF de novo o crónica (FEVI ≤ 40 %) con hospitalización reciente o visita ambulatoria en Parkland que no están en GDMT óptimo. La ICFEr de novo se definirá como ICFEr de nueva aparición con hospitalización por IC o diagnóstico ambulatorio con 90 días de cribado. La HFrEF crónica incluirá pacientes con un diagnóstico conocido de HFrEF durante más de 3 meses.

Para lograr la inscripción objetivo, el equipo del estudio inscribirá a los participantes durante la hospitalización y de las clínicas para pacientes ambulatorios. Los pacientes comenzarán con la polipíldora antes del alta o en la primera visita ambulatoria después de la hospitalización por insuficiencia cardíaca. En ambos entornos, la polipíldora se sustituirá por los medicamentos de los componentes individuales, y los demás medicamentos continuarán según lo prescrito. El equipo incluirá un coordinador del estudio con amplia experiencia en la realización de ensayos clínicos en Parkland Health & Hospital Systems. El equipo realizará una evaluación previa utilizando datos de EHR después de obtener el permiso de los asistentes de insuficiencia cardíaca de la clínica y de los pacientes hospitalizados de Parkland. Se contactará a los pacientes considerados elegibles para participar antes del alta de su hospitalización por IC o en el momento de su visita inicial a la clínica de cardiología después del alta. Se informará a los pacientes sobre el estudio, sus objetivos y los riesgos y beneficios de participar, y se les invitará a participar. Se les pedirá a los posibles participantes que completen un cuestionario en busca de información sobre el uso de medicamentos, el estado de salud y las características para evaluar la elegibilidad potencial. Los participantes elegibles también pueden ser identificados en base a la revisión del EHR posterior al alta y serán contactados a través de una carta de presentación y un cuestionario de preselección. . Según nuestra experiencia inicial, estimamos que necesitaremos contactar a 700 pacientes durante el período de inscripción de 4 años para inscribir a 175 pacientes en el estudio. En nuestro ensayo previo de polipíldora, realizado en un entorno ambulatorio, observamos una tasa de respuesta del 45 % a la invitación inicial, de los cuales ~50 % cumplió con los criterios de elegibilidad y consintió en la aleatorización. Registraremos todos los intentos de contacto y las respuestas para determinar las tasas de reclutamiento y las razones para ingresar o no participar en el ensayo. El equipo del estudio tiene una gran experiencia en el reclutamiento de participantes para ensayos clínicos y estudios de observación en el Parkland Hospital.

Se invitará a los participantes que cumplan con los criterios de elegibilidad a inscribirse en el ensayo. Los participantes serán asignados al azar en una proporción de 1:1 usando un algoritmo computarizado. La aleatorización de bloques se realizará de acuerdo con el uso inicial de un componente de polipíldora y el grupo de raza/etnicidad. La clave de aleatorización será mantenida por un miembro de la facultad que no participe en el ensayo.

Los investigadores del estudio recetarán la polipíldora a los que estén en el brazo activo. En respuesta a la prescripción inicial de la polipíldora, los participantes recibirán un vial de píldora inicial que contiene un suministro de medicamento para 30 días a través de un envío nocturno. Las recargas subsiguientes del suministro de 30 días estarán disponibles mediante envío al día siguiente. El equipo del estudio se comunicará con los pacientes todos los meses, 1 semana antes del final de su suministro de 30 días, para hacer un seguimiento de su estado clínico y el cumplimiento de la terapia. Se indicará a los participantes que tomen una pastilla por día durante la duración del estudio. Todos los medicamentos de la polipíldora, incluidos los envases sin abrir o parcialmente usados, se mantendrán en el sitio del estudio para su posible devolución al proveedor. Como se trata de un ensayo abierto, no se proporcionará ningún placebo en el brazo de atención habitual. Los participantes en el brazo de atención habitual también recibirán sus medicamentos sin costo en suministros para 30 días con envío al día siguiente y recibirán llamadas de seguimiento mensuales.

De acuerdo con los requisitos reglamentarios locales, el investigador o el personal de investigación designado documentará la cantidad de polipíldora dispensada y/o administrada a los participantes del estudio, la cantidad devuelta por los participantes del estudio y la cantidad recibida y devuelta al proveedor, cuando corresponda. Los registros de responsabilidad del producto se mantendrán durante todo el curso del estudio. Se permiten medicamentos concomitantes y terapias no farmacológicas no prohibidas específicamente por el estudio. Todos los medicamentos concomitantes tomados durante el estudio serán registrados por el personal del estudio. Los medicamentos prohibidos incluyen todos los medicamentos que interactúan con los componentes de la polipíldora o están contraindicados en pacientes con HFrEF.

En la visita inicial se obtendrá el consentimiento informado. Las respuestas al cuestionario de referencia serán revisadas por un coordinador del estudio como verificación final de los criterios de inclusión y exclusión y el uso actual de medicamentos. Se obtendrá un historial médico y social. Los signos vitales se medirán en participantes sentados, según protocolos estandarizados. Se obtendrá una muestra de sangre de 15 ml para los laboratorios de elegibilidad. Las mujeres premenopáusicas se someterán a una prueba rápida de embarazo en orina.

A los 1, 3, 6, 9 y 12 meses después de la aleatorización, se enviarán cuestionarios de seguimiento a los participantes y se les programará una visita de seguimiento en la clínica ambulatoria. En estas visitas de seguimiento, los coordinadores del estudio revisarán los cuestionarios para verificar que estén completos, evaluarán los signos vitales, recolectarán una muestra de sangre, evaluarán la adherencia a la medicación mediante el recuento de pastillas y el cuestionario MMAS-8, evaluarán la seguridad, la tolerancia y los efectos secundarios de la medicación. Se realizará la titulación ascendente de la dosis de GDMT o betabloqueante de la polipíldora, según se tolere en cada visita. Se realizará una prueba de caminata de 6 minutos y una evaluación de la calidad de vida mediante el KCCQ al inicio, a los 6 meses y a los 12 meses, como se detalla a continuación, utilizando protocolos idénticos a los de la visita inicial. Se realizará una prueba de panel metabólico en cada seguimiento para evaluar la hiperpotasemia o la disfunción renal. Se permitirán visitas clínicas adicionales a discreción de los médicos de los pacientes.

Los sujetos recibirán $25 por visita de estudio. Además, los sujetos también recibirán $25 por sus visitas de RMC al inicio y durante el seguimiento. Los participantes también recibirán cupones de viaje y/o reembolsos de transporte para sus visitas de seguimiento.