Polypill-stratégia szívelégtelenség esetén csökkentett kilökődési frakcióval (POLY-HF)

A szívelégtelenség komoly közegészségügyi kihívást jelent az Egyesült Államokban. Több mint 6,2 millió embert érint, és a kórházi kezelések vezető oka az idősebb felnőttek körében, egyre gyakoribb a fekete, spanyol és alacsony jövedelmű lakosság körében.

A szívelégtelenség kezelésének előrehaladása ellenére a kapcsolódó morbiditás és mortalitás továbbra is magas. A szívelégtelenség diagnosztizálásától számítva a túlélés körülbelül 50% 5 éves korban és 10% 10 éves korban.8 A mortalitást csökkentő HFrEF terápiák megjelenése és a korábbi diagnózis következtében javult a halálozási és kórházi kezelési arány. Mindazonáltal jelentős hiányosságok vannak az iránymutató-irányított orvosi terápiák (GDMT) elterjedésében. A GDMT, amelyek magukban foglalják a béta-blokkolókat (BB), az angiotenzin konvertáló enzim gátlókat (ACEI), az angiotenzin receptor blokkolókat (ARB) és a mineralokortikoid receptor antagonistákat (MRA), kimutatták, hogy több mint 50%-kal csökkentik az összes okból bekövetkező halálozást kombináció. Mindazonáltal jelenleg a jogosult betegek kevesebb mint 25%-a kapja ezeket a gyógyszereket bármilyen dózisban, és a szociálisan hátrányos helyzetű csoportok esetében a legalacsonyabb a felhasználás.

A polipill egy alternatív kezelési stratégia. A polipillák több bizonyítékon alapuló gyógyszert kombinálnak egyetlen tablettában, ami csökkenti a tabletták terhét és javítja az adherenciát. A többféle gyógyszeres terápia kényelmesen megkezdhető a betegség korai szakaszában, növelve az idő múlásával felhalmozott általános terápiás előnyöket. Ez különösen fontos olyan helyzetekben, ahol a betegek a kezelés megkezdésével kapcsolatos magas költségterhek, a gyakori laborvizsgálatok és a többszöri nyomon követés szükségessége miatt akadályozzák az ellátást.

A polipillák több helyen is megvalósíthatónak és hatékonynak bizonyultak, beleértve a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) megelőzését és kezelését. Jól tolerálták őket, és emellett jelentős javulást mutatnak az adherenciában a randomizált kontroll vizsgálatokban alkalmazott szokásos terápiákhoz képest. Mindazonáltal ez idáig egyetlen randomizált vizsgálat sem értékelte a szívelégtelenség kezelésére szolgáló polipillás stratégiát, amely állapot, amelyben a tabletták terhelése és betartása jelentős kihívást jelent a kezelés számára.

A javasolt tanulmány egy egyközpontú, randomizált vizsgálat, amelynek célja a HFrEF (EF ≤40%) kezelésére szolgáló, polipilléren alapuló stratégia megvalósíthatóságának és hatékonyságának tesztelése alacsony jövedelmű populációban. Javasolt tanulmányunk helyszíne a texasi Dallasban található Parkland Hospital, egy nagy megyei kórház, amely fajilag sokszínű, nem biztosított lakosságot szolgál ki. 4 különböző polipilla készítményt fogunk használni, hogy lehetővé tegyük a polipillák béta-blokkoló komponensének feltitrálását. A tabletta 12,5 mg spironolaktont, 10 mg empagliflozint és 25 mg, 50 mg, 100 mg vagy 150 mg metoprolol-szukcinátot tartalmaz. A napi egyszeri polipillát hozzáadják a renin-angiotenzin rendszer antagonistával (ACEI, ARB vagy ARNI) végzett alapkezeléshez.

Feltételezzük, hogy a polipilléren alapuló stratégia alkalmazása a HFrEF-ben megvalósítható lesz, és a bal kamrai szisztolés funkció javulásához és a keringő NT-pro BNP alacsonyabb szintjéhez vezet a szokásos ellátáshoz képest. Ezeket a hipotéziseket a következő célok érdekében teszteljük:

Elsődleges cél: Annak megállapítása, hogy a HFrEF kezelésére használt polipillák magasabb bal kamrai ejekciós frakcióhoz (LVEF) vezetnek-e a szokásos ellátáshoz képest alacsony jövedelmű populációban. 175 olyan HFrEF-beteget randomizálunk, akik nem részesülnek optimális, irányelv-irányított orvosi terápiában, polipill alapú stratégiába, szemben a szokásos 12 hónapos ellátással. Az elsődleges végpont a szív MRI-vel (CMR) kapott LVEF változása lesz. A CMR biztosítja a legnagyobb pontosságot és reprodukálhatóságot a non-invazív kardiális képalkotó eljárások közül.

Másodlagos cél: Annak meghatározása, hogy a HFrEF-hez használt polipillák alacsonyabb keringési NT-proBNP-szinthez vezetnek-e a szokásos ellátáshoz képest alacsony jövedelmű populációban. A keringő NT-proBNP-koncentráció változásait a kiindulási értékről 12 hónapra összehasonlítják a résztvevőkben

Az elsődleges végpont az LVEF 12 hónap alatti változása, korábbi vizsgálatok alapján, amelyek a szisztolés funkcióban és a szív biomarkereiben mérhető változásokat mutattak be a GDMT-kezelést követő 6-12 hónapon belül. Az LVEF-t szív MRI-vel értékelik kiinduláskor és a vizsgálati időszak végén. Feltételezzük, hogy a polipillák használata az LVEF nagyobb javulásával jár a szokásos ellátáshoz képest. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok közé tartozik az NT-proBNP, a neurohormonális stressz szérummarkere, valamint a szívelégtelenség-vizsgálatok jól validált helyettesítő végpontja. Az NT-proBNP-szinteket a HFrEF minden stádiumában összefüggésbe hozták a rövid és hosszú távú klinikai kimenetelekkel, és a klinikai szívelégtelenség-irányelvekben az I. osztályú, Evidence Level A diagnózisra és a prognózis értékelésére vonatkozó ajánlást kaptak. A korábbi vizsgálatok több mint egy A legmagasabb és a legalacsonyabb kvartilis NT-proBNP szintjeihez kapcsolódó kórházi halálozási kockázat kétszeresére nőtt, valamint az NT-proBNP szintek összefüggései az 1 éves mortalitással és a betegség lefolyásával sorozatos mérés esetén. Az NT-proBNP szintek reagálnak a GDMT-re, a béta-blokkolók, az ACEI/ARB, az MRA és az SGLT2i használatának jelentős csökkenése a terápia megkezdése után 6-12 hónappal. Egyéb másodlagos érdeklődésre számot tartó végpontok közé tartozik a GDMT-hez való ragaszkodás, amelyet az MMAS-8 pontszám és a tabletták száma határoz meg, a Kansas City Cardiomyopathia (KCCQ) kérdőív segítségével értékelt életminőség és a 6 perces sétatávolság (6-MWD).

A vizsgálatot a University of Texas Southwestern vizsgálati kutatói fogják vezetni, a Parkland Egészségügyi és Kórházi Rendszeren belül közös kinevezésekkel. A javaslat a csapatnak az alacsony jövedelmű, változatos populációkban végzett szív- és érrendszeri terápiák klinikai vizsgálatai során szerzett korábbi tapasztalataira épül. A kísérlet hatékonyan és költséghatékonyan hajtható végre a Parkland Egészségügyi és Kórházi Rendszeren belül.

Miután megkapta az engedélyt a klinikai igazgatótól és a Parkland Egészségügyi és Kórházi Rendszer és a Parkland Kardiológiai Klinika szolgáltatóitól, a vizsgálati csapat megkezdi az új szívelégtelenség diagnózissal rendelkező betegek aktív szűrését a Parkland Kardiológiai Klinikán és a fekvőbeteg Parkland Kardiológiai szolgálaton belül. Olyan 18 év feletti, de novo vagy krónikus HFrEF-ben (LVEF ≤ 40%) szenvedő felnőtteket veszünk fel, akik nemrégiben kórházi kezelésre vagy járóbeteg-látogatásra kerültek a Parklandben, és akik nem rendelkeznek optimális GDMT-vel. A de novo HFrEF az újonnan fellépő HFrEF, amely HF miatt kórházi kezeléssel vagy ambuláns diagnózissal 90 napos szűréssel jár. A krónikus HFrEF magában foglalja azokat a betegeket, akiknél több mint 3 hónapja ismert a HFrEF diagnózisa.

A célfelvétel elérése érdekében a vizsgálati csoport a fekvőbeteg-hospitálás során és a járóbeteg-klinikákból vonzza be a résztvevőket. A betegeket az elbocsátás előtt vagy a szívelégtelenség kórházi kezelését követő első ambuláns vizit alkalmával kezdik el szedni a polipillát. Mindkét esetben a polipilla helyettesíti az egyes összetevőket tartalmazó gyógyszereket, más gyógyszerekkel pedig az előírás szerint folytatódik. A csapatban lesz egy vizsgálati koordinátor, aki nagy tapasztalattal rendelkezik a Parkland Health & Hospital Systems klinikai vizsgálataiban. A csapat az EHR-adatok felhasználásával előszűrést végez, miután engedélyt kapott a Parkland fekvőbeteg- és klinika szívelégtelenség-ellátó intézetétől. A részvételre jogosultnak ítélt betegekkel felvesszük a kapcsolatot a szívelégtelenség kórházi kezeléséből való elbocsátás előtt, vagy az elbocsátást követő első kardiológiai klinikán tett látogatásukkor. A betegek tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, annak céljairól, valamint a részvétel kockázatairól és előnyeiről, és meghívást kapnak a részvételre. A potenciális résztvevőket arra kérik, hogy töltsenek ki egy kérdőívet, amelyben információt keresnek a gyógyszerhasználatról, az egészségi állapotról és a jellemzőkről a potenciális jogosultság értékeléséhez. A jogosult résztvevők az EHR felmentés utáni felülvizsgálata alapján is azonosíthatók, és egy bevezető levél és egy előszűrési kérdőív útján lépnek kapcsolatba velük. . Kezdeti tapasztalataink alapján becsléseink szerint 700 beteggel kell kapcsolatba lépnünk a 4 éves beiratkozási időszak alatt, hogy 175 beteget bevonhassunk a vizsgálatba. Korábbi, ambuláns polipilla vizsgálatunkban 45%-os válaszadási arányt figyeltünk meg a kezdeti meghívásra, amelynek ~50%-a megfelelt a jogosultsági kritériumoknak, és beleegyezett a randomizálásba. Rögzítünk minden kapcsolatfelvételi kísérletet és választ, hogy meghatározzuk a toborzás arányát, valamint a tárgyaláson való részvétel vagy nem részvétel okait. A kutatócsoport jelentős tapasztalattal rendelkezik a Parkland Kórház klinikai és megfigyelési vizsgálataiban részt vevők toborzásában.

Az alkalmassági feltételeknek megfelelő résztvevőket felkérik, hogy regisztráljanak a próbára. A résztvevők véletlenszerűen, 1:1 arányban kerülnek kiosztásra számítógépes algoritmus segítségével. A blokk véletlenszerű besorolása a polipilla-komponens és a faji/etnikai csoport kiindulási használatának megfelelően történik. A véletlenszerű besorolási kulcsot a kar olyan tagja tartja fenn, aki nem vesz részt a vizsgálatban.

A vizsgálatot végzők a polipillát írják fel az aktív karban lévőknek. A kezdeti polipilla-felírásra válaszul a résztvevők egy kezdeti pirula injekciós üveget kapnak, amely 30 napos gyógyszerkészletet tartalmaz, éjszakai szállítással. A 30 napos készlet utólagos utántöltését éjszakai kiszállítással teszik elérhetővé. A vizsgálati csoport minden hónapban, 1 héttel a 30 napos ellátás vége előtt felveszi a kapcsolatot a betegekkel, hogy nyomon kövesse klinikai állapotukat és a terápia betartását. A résztvevőknek napi egy tablettát kell bevenniük a vizsgálat időtartama alatt. Minden polipilla gyógyszert, beleértve a felbontatlan vagy részben használt tartályokat is, a vizsgálat helyszínén tárolják, hogy esetlegesen visszajussanak az eladóhoz. Mivel ez egy nyílt elrendezésű vizsgálat, a szokásos gondozási karon nem adnak placebót. A szokásos gondozási csoportban részt vevők ingyenesen megkapják a gyógyszereiket 30 napos ellátásban, éjszakai kiszállítással, és havonta hívják őket.

A helyi szabályozási követelményeknek megfelelően a vizsgáló vagy a kijelölt kutatószemélyzet dokumentálja a vizsgálatban résztvevőknek kiadott és/vagy beadott polipillák mennyiségét, a vizsgálatban résztvevők által visszaküldött mennyiséget, valamint az eladótól kapott és adott esetben visszaadott mennyiséget. A termék elszámoltathatósági nyilvántartásait a vizsgálat teljes ideje alatt meg kell őrizni. A vizsgálat által kifejezetten nem tiltott egyidejű gyógyszerek és nem gyógyszeres terápiák megengedettek. A vizsgálat során minden egyidejűleg szedett gyógyszert a vizsgáló személyzet rögzít. A tiltott gyógyszerek közé tartozik minden olyan gyógyszer, amely kölcsönhatásba lép a polipillák összetevőivel, vagy ellenjavallt HFrEF-ben szenvedő betegeknél.

A kiindulási vizit alkalmával tájékozott beleegyezést kapnak. Az alapkérdőívre adott válaszokat a vizsgálati koordinátor felülvizsgálja a felvételi és kizárási kritériumok, valamint a jelenlegi gyógyszerhasználat végső ellenőrzéseként. Orvosi és szociális anamnézist kapnak. Az ülő résztvevők életjeleit szabványosított protokollok szerint mérik. Az alkalmassági laboratóriumok számára 15 ml-es vérmintát vesznek. A menopauza előtti nőknél gyors vizelet terhességi tesztet végeznek.

A randomizálást követő 1., 3., 6., 9. és 12. hónapban a résztvevőknek nyomon követési kérdőíveket küldenek, és a járóbeteg-klinikán egy utóellenőrző látogatást terveznek. Ezeken a nyomon követési látogatásokon a vizsgálati koordinátorok áttekintik a kérdőívek teljességét, felmérik az életjeleket, vérmintát vesznek, értékelik a gyógyszeradherenciát a tablettaszám és az MMAS-8 kérdőív alapján, értékelik a gyógyszerbiztonságot, a toleranciát és a mellékhatásokat. A GDMT vagy a polipill béta-blokkoló adagjának emelését minden egyes látogatás alkalmával a tolerálásnak megfelelően végzik. Egy 6 perces séta tesztet és a KCCQ segítségével életminőség-értékelést végeznek az alapvonalon, 6 és 12 hónapon belül az alábbiakban részletezettek szerint, a kiindulási vizittel azonos protokollok alkalmazásával. Minden egyes utánkövetéskor metabolikus paneltesztet kell végezni a hiperkalémia vagy a veseműködési zavar megállapítására. A betegek orvosának döntése alapján további klinikai látogatásokat engedélyeznek.

Az alanyok tanulmányi látogatásonként 25 dollárt kapnak. Ezenkívül az alanyok 25 dollárt kapnak a CMR-látogatásukért és a nyomon követésükért. A résztvevők utazási utalványt és/vagy szállítási költségtérítést is kapnak az utólagos látogatásaikért.