Strategia Polypill w przypadku niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (POLY-HF)

Niewydolność serca stanowi poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego w Stanach Zjednoczonych. Dotyka ponad 6,2 miliona osób i jest główną przyczyną hospitalizacji wśród osób starszych, z rosnącą częstością występowania wśród populacji czarnej, latynoskiej i o niskich dochodach.

Pomimo postępów w leczeniu niewydolności serca, związana z nią zachorowalność i śmiertelność pozostają wysokie. Od momentu rozpoznania niewydolności serca przeżywalność wynosi około 50% po 5 latach i 10% po 10 latach.8 Zaobserwowano poprawę wskaźników śmiertelności i hospitalizacji dzięki pojawieniu się zmniejszających śmiertelność terapii HFrEF i wcześniejszej diagnostyce. Niemniej jednak istnieją znaczne luki w przyjmowaniu terapii medycznych ukierunkowanych na wytyczne (GDMT). Wykazano, że GDMT, do którego należą beta-adrenolityki (BB), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), blokery receptora angiotensyny (ARB) i antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA), zmniejsza śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny o > 50%, gdy jest stosowany w połączenie. Niemniej jednak mniej niż 25% kwalifikujących się pacjentów otrzymuje obecnie te leki w dowolnej dawce, przy czym grupy w niekorzystnej sytuacji społecznej mają najniższe wskaźniki wykorzystania.

Polypill to alternatywna strategia zarządzania. Polypill łączy wiele leków opartych na dowodach w jednej pigułce, co zmniejsza obciążenie pigułkami i poprawia przestrzeganie zaleceń. Terapię wieloma lekami można wygodnie rozpocząć we wczesnym stadium choroby, zwiększając ogólną korzyść terapeutyczną narastającą w miarę upływu czasu. Jest to szczególnie istotne w sytuacjach, w których pacjenci napotykają bariery w opiece ze względu na wysokie koszty współpłacenia związane z rozpoczęciem leczenia, częstymi badaniami laboratoryjnymi i koniecznością wielu wizyt kontrolnych.

Wykazano, że polipigułki są wykonalne i skuteczne w wielu sytuacjach, w tym w profilaktyce i leczeniu chorób układu krążenia (CVD). Były dobrze tolerowane i dodatkowo wykazują znaczną poprawę przestrzegania zaleceń w porównaniu ze zwykłymi terapiami w randomizowanych badaniach kontrolnych. Jednak do tej pory żadne randomizowane badanie nie oceniało strategii stosowania pigułek wieloskładnikowych w leczeniu niewydolności serca, stanu, w którym obciążenie pigułkami i przestrzeganie zaleceń stanowią poważne wyzwanie dla zarządzania.

Proponowane badanie jest jednoośrodkowym, randomizowanym badaniem mającym na celu sprawdzenie wykonalności i skuteczności strategii opartej na polipigułkach w leczeniu HFrEF (EF ≤40%) w populacji o niskich dochodach. Miejscem proponowanego przez nas badania jest szpital Parkland w Dallas w Teksasie, duży szpital powiatowy obsługujący zróżnicowaną rasowo, nieubezpieczoną populację. Wykorzystamy 4 różne formuły pigułek wieloskładnikowych, aby umożliwić zwiększenie dawki składnika beta-blokera w pigułce wieloskładnikowej. Pigułka zawiera 12,5 mg spironolaktonu, 10 mg empagliflozyny oraz 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 150 mg bursztynianu metoprololu. Polipigułka stosowana raz dziennie zostanie dodana do podstawowej terapii antagonistą układu renina-angiotensyna (ACEI, ARB lub ARNI).

Stawiamy hipotezę, że zastosowanie strategii opartej na polipigułkach w HFrEF będzie wykonalne i doprowadzi do poprawy funkcji skurczowej lewej komory i niższych poziomów krążącego NT-pro BNP w porównaniu ze zwykłą opieką. Hipotezy te zostaną przetestowane w następujących celach:

Główny cel: Ustalenie, czy stosowanie pigułek wieloskładnikowych w przypadku HFrEF prowadzi do wyższej frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w porównaniu ze zwykłą opieką w populacji o niskich dochodach. Losowo przydzielimy 175 pacjentów z HFrEF, którzy nie są poddawani optymalnej terapii medycznej zgodnie z wytycznymi, do strategii opartej na polipigułkach w porównaniu do zwykłej opieki przez 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zmiana LVEF, uzyskana na podstawie rezonansu magnetycznego serca (CMR). CMR zapewnia największą dokładność i powtarzalność nieinwazyjnych metod obrazowania serca.

Cel drugorzędny: Ustalenie, czy stosowanie polipigułki w przypadku HFrEF prowadzi do niższych poziomów krążącego NT-proBNP w porównaniu ze zwykłą opieką w populacji o niskich dochodach. Zmiany stężenia krążącego NT-proBNP od wartości wyjściowej do 12 miesięcy zostaną porównane u uczestników

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana LVEF w ciągu 12 miesięcy, na podstawie wcześniejszych badań wykazujących mierzalne zmiany funkcji skurczowej i biomarkerów sercowych w ciągu 6 do 12 miesięcy leczenia GDMT. LVEF zostanie oceniona za pomocą rezonansu magnetycznego serca na początku badania i na koniec okresu badania. Stawiamy hipotezę, że stosowanie tabletek wieloskładnikowych będzie wiązało się z większą poprawą LVEF w porównaniu ze zwykłą opieką. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi będą NT-proBNP, marker stresu neurohormonalnego w surowicy oraz dobrze zwalidowany zastępczy punkt końcowy w badaniach nad niewydolnością serca. Stężenia NT-proBNP były związane z krótko- i długoterminowymi wynikami klinicznymi we wszystkich stadiach HFrEF i otrzymały zalecenie klasy I, poziom wiarygodności A dotyczące diagnozy i oceny rokowania w wytycznych klinicznych dotyczących HF. We wcześniejszych badaniach wykazano ponad 2-krotnie zwiększone ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej związane z poziomami NT-proBNP w najwyższym i najniższym kwartylu oraz powiązania poziomów NT-proBNP ze śmiertelnością i przebiegiem choroby w ciągu 1 roku, mierzone seryjnie. Stężenia NT-proBNP reagują na GDMT, ze znacznym zmniejszeniem poziomów towarzyszącym stosowaniu beta-blokerów, ACEI/ARB, MRA i SGLT2i w ciągu 6 do 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii. Inne drugorzędowe punkty końcowe będące przedmiotem zainteresowania obejmują przestrzeganie GDMT oceniane na podstawie wyniku MMAS-8 i liczby tabletek, jakość życia ocenianą za pomocą kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) oraz 6-minutowy marsz (6-MWD).

Badanie będzie prowadzone przez badaczy z University of Texas Southwestern ze wspólnymi spotkaniami w ramach Parkland Health and Hospital System. Propozycja opiera się na wcześniejszych doświadczeniach zespołu w prowadzeniu badań klinicznych terapii sercowo-naczyniowych w zróżnicowanych populacjach o niskich dochodach. Badanie można przeprowadzić wydajnie i oszczędnie w systemie Parkland Health and Hospital.

Po uzyskaniu pozwolenia od dyrektora klinicznego i świadczeniodawców w ramach Parkland Health and Hospital System oraz w Klinice Kardiologii Parkland, zespół badawczy rozpocznie aktywne badania przesiewowe pacjentów z nową diagnozą niewydolności serca w ramach Kliniki Kardiologii Parkland i szpitalnej usługi Parkland Cardiology. Do badania włączymy osoby dorosłe w wieku ≥18 lat z de novo lub przewlekłą HFrEF (LVEF ≤ 40%), które niedawno były hospitalizowane lub odwiedziły ambulatorium w Parkland, które nie mają optymalnej GDMT. De novo HFrEF zostanie zdefiniowana jako nowo wykryta HFrEF z hospitalizacją z powodu HF lub diagnozą ambulatoryjną z 90-dniowym okresem badań przesiewowych. Przewlekła HFrEF obejmuje pacjentów ze znaną diagnozą HFrEF przez ponad 3 miesiące.

Aby osiągnąć docelową rekrutację, zespół badawczy będzie rejestrował uczestników podczas hospitalizacji stacjonarnej iz przychodni. Stosowanie polipigułek zostanie rozpoczęte przed wypisem ze szpitala lub podczas pierwszej wizyty ambulatoryjnej po hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W obu sytuacjach polipigułka zostanie zastąpiona poszczególnymi lekami składowymi, a inne leki będą kontynuowane zgodnie z zaleceniami. W skład zespołu wejdzie koordynator badań z dużym doświadczeniem w przeprowadzaniu badań klinicznych w firmie Parkland Health & Hospital Systems. Zespół przeprowadzi wstępne badania przesiewowe przy użyciu danych EHR po uzyskaniu pozwolenia od pacjentów z niewydolnością serca w szpitalu i klinice w Parkland. Z pacjentami uznanymi za kwalifikujących się do udziału skontaktujemy się przed wypisem ze szpitala z powodu HF lub w czasie ich pierwszej wizyty w poradni kardiologicznej po wypisie. Pacjenci zostaną poinformowani o badaniu, jego celach oraz ryzyku i korzyściach wynikających z uczestnictwa, a także zostaną zaproszeni do udziału. Potencjalni uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza w celu uzyskania informacji na temat stosowania leków, stanu zdrowia oraz cech charakterystycznych w celu oceny potencjalnej kwalifikowalności. Kwalifikujący się uczestnicy mogą również zostać zidentyfikowani na podstawie przeglądu EHR po wypisaniu ze szpitala i skontaktują się z nimi za pośrednictwem listu wprowadzającego i kwestionariusza wstępnego badania. . Na podstawie naszych początkowych doświadczeń szacujemy, że będziemy musieli skontaktować się z 700 pacjentami w ciągu 4-letniego okresu rejestracji, aby zapisać 175 pacjentów do badania. W naszym poprzednim badaniu wielopigułkowym, przeprowadzonym w warunkach ambulatoryjnych, zaobserwowaliśmy 45% odsetek odpowiedzi na wstępne zaproszenie, z czego ~50% spełniło kryteria kwalifikacyjne i wyraziło zgodę na randomizację. Będziemy rejestrować wszystkie próby kontaktu i odpowiedzi w celu określenia wskaźników rekrutacji i powodów przystąpienia lub nieuczestniczenia w badaniu. Zespół badawczy ma duże doświadczenie w rekrutacji uczestników do badań klinicznych i obserwacyjnych w Parkland Hospital.

Uczestnicy, którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne, zostaną zaproszeni do zapisania się na próbę. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 przy użyciu skomputeryzowanego algorytmu. Randomizacja bloków zostanie przeprowadzona zgodnie z podstawowym zastosowaniem składnika polipigułki i grupy rasowej/etnicznej. Klucz randomizacji będzie utrzymywany przez członka wydziału bez udziału w badaniu.

Badacze będą przepisywali polipigułkę pacjentom w ramieniu aktywnym. W odpowiedzi na początkową receptę na pigułki, uczestnicy otrzymają pierwszą fiolkę z pigułkami zawierającą 30-dniowy zapas leków za pośrednictwem przesyłki nocnej. Kolejne uzupełnienia 30-dniowego zapasu będą udostępniane przez dostawę z dnia na dzień. Zespół badawczy będzie kontaktował się z pacjentami co miesiąc, na 1 tydzień przed końcem 30-dniowej dostawy, w celu monitorowania ich stanu klinicznego i przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przyjmować jedną tabletkę dziennie przez cały czas trwania badania. Wszystkie leki złożone w pigułki, w tym nieotwarte lub częściowo zużyte pojemniki, będą przechowywane w miejscu badania w celu ewentualnego zwrotu do sprzedawcy. Ponieważ jest to badanie otwarte, placebo nie będzie dostarczane w ramieniu standardowej opieki. Uczestnicy ramienia zwykłej opieki otrzymają również bezpłatnie swoje leki w 30-dniowych zapasach z dostawą z dnia na dzień i będą otrzymywać comiesięczne telefony kontrolne.

Zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi, badacz lub wyznaczony personel badawczy udokumentuje ilość pigułek wieloskładnikowych wydaną i/lub podaną uczestnikom badania, kwotę zwróconą przez uczestników badania oraz kwotę otrzymaną od sprzedawcy i zwróconą mu w stosownych przypadkach. Zapisy odpowiedzialności za produkt będą przechowywane przez cały czas trwania badania. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie leków i terapii nielekowych, które nie są wyraźnie zabronione w badaniu. Wszystkie leki towarzyszące przyjmowane podczas badania zostaną odnotowane przez personel badawczy. Leki zabronione obejmują wszystkie leki, które wchodzą w interakcje ze składnikami pigułki wieloskładnikowej lub są przeciwwskazane u pacjentów z HFrEF.

Podczas wizyty wyjściowej zostanie uzyskana świadoma zgoda. Odpowiedzi na kwestionariusz wyjściowy zostaną zweryfikowane przez koordynatora badania jako ostateczna kontrola kryteriów włączenia i wyłączenia oraz bieżącego stosowania leków. Uzyskana zostanie historia medyczna i społeczna. Oznaki życiowe będą mierzone u siedzących uczestników, zgodnie ze standardowymi protokołami. Do laboratoriów kwalifikujących zostanie pobrana próbka krwi o objętości 15 ml. Kobiety przed menopauzą zostaną poddane szybkiemu testowi ciążowemu z moczu.

Po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach od randomizacji uczestnikom zostaną przesłane kwestionariusze kontrolne i zaplanowana wizyta kontrolna w przychodni. Podczas tych wizyt kontrolnych koordynatorzy badania dokonają przeglądu kwestionariuszy pod kątem kompletności, ocenią parametry życiowe, pobiorą próbkę krwi, ocenią przestrzeganie zaleceń lekarskich na podstawie liczby tabletek i kwestionariusza MMAS-8, ocenią bezpieczeństwo leków, tolerancję i skutki uboczne. Zwiększenie dawki GDMT lub beta-blokera w pigułce zostanie przeprowadzone zgodnie z tolerancją podczas każdej wizyty. Test 6-minutowego marszu i ocena jakości życia za pomocą KCCQ zostaną przeprowadzone na początku badania, po 6 miesiącach i 12 miesiącach, jak opisano poniżej, przy użyciu protokołów identycznych jak podczas wizyty wyjściowej. Podczas każdej wizyty kontrolnej zostanie przeprowadzony panel metaboliczny w celu oceny hiperkaliemii lub dysfunkcji nerek. Dodatkowe wizyty w klinice będą dozwolone według uznania lekarzy pacjentów.

Uczestnicy otrzymają 25 USD za wizytę studyjną. Ponadto pacjenci otrzymają również 25 USD za wizyty CMR na początku badania i wizyty kontrolne. Uczestnicy otrzymają również bony podróżne i/lub zwrot kosztów transportu na wizyty kontrolne.