Polypilli-strategia sydämen vajaatoimintaan pienennetyllä ejektiofraktiolla

Sydämen vajaatoiminta on suuri kansanterveyshaaste Yhdysvalloissa. Se vaikuttaa yli 6,2 miljoonaan ihmiseen, ja se on johtava sairaalahoidon syy ikääntyneiden aikuisten keskuudessa, ja sen esiintyvyys lisääntyy mustien, latinalaisamerikkalaisten ja pienituloisten keskuudessa.

Sydämen vajaatoiminnan hoidon edistymisestä huolimatta siihen liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus ovat edelleen korkeat. Sydämen vajaatoiminnan diagnoosista lähtien eloonjäämisaste on noin 50 % 5 vuoden kohdalla ja 10 % 10 vuoden kohdalla.8 Kuolleisuutta ja sairaalahoitoa on havaittu lisääntyneen kuolleisuutta vähentävien HFrEF-hoitojen käyttöönoton ja aikaisemman diagnoosin ansiosta. Siitä huolimatta ohjelmoitujen lääkehoitojen (GDMT) käyttöönotossa on huomattavia aukkoja. GDMT:n, joihin kuuluvat beetasalpaajat (BB), angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (ACEI), angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB) ja mineralokortikoidireseptorin salpaajat (MRA), on osoitettu vähentävän kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta > 50 %, kun niitä käytetään yhdistelmä. Siitä huolimatta alle 25 % kelvollisista potilaista saa tällä hetkellä näitä lääkkeitä millä tahansa annoksella, ja sosiaalisesti heikommassa asemassa olevien ryhmien käyttöaste on alhaisin.

Polypilleri on vaihtoehtoinen hoitostrategia. Polypilli yhdistää useita näyttöön perustuvia lääkkeitä yhdessä pillerissä, mikä vähentää pilleritaakkaa ja parantaa hoitoon sitoutumista. Hoito useilla lääkkeillä voidaan aloittaa kätevästi taudin varhaisessa vaiheessa, mikä lisää ajan mittaan kertynyttä terapeuttista kokonaishyötyä. Tämä on erityisen tärkeää tilanteissa, joissa potilailla on esteitä hoidon saamisessa, koska lääkityksen aloittamiseen liittyvät korkeat kustannustaakkaat, säännölliset laboratoriotestit ja useiden seurantakäyntien tarve.

Polypillereiden on osoitettu olevan käyttökelpoisia ja tehokkaita useissa olosuhteissa, mukaan lukien sydän- ja verisuonitautien (CVD) ehkäisy ja hoito. Ne ovat olleet hyvin siedettyjä ja osoittavat lisäksi merkittäviä parannuksia hoitoon sitoutumisessa verrattuna tavanomaisiin hoitoihin satunnaistetuissa kontrollitutkimuksissa. Mikään satunnaistettu tutkimus ei kuitenkaan ole tähän mennessä arvioinut polypilleristrategiaa sydämen vajaatoiminnan hoitoon, tilaan, jossa pilleritaakka ja hoitoon sitoutuminen asettavat huomattavia haasteita hoidolle.

Ehdotettu tutkimus on yhden keskuksen satunnaistettu tutkimus, jossa testataan polypilleripohjaisen strategian toteutettavuutta ja tehokkuutta HFrEF:n (EF ≤40 %) hoidossa pienituloisessa väestössä. Ehdottamamme tutkimuksemme ympäristö on Parkland Hospital Dallasissa, Texasissa, suuri piirikunnan sairaala, joka palvelee rodullisesti monimuotoista, vakuuttamatonta väestöä. Käytämme neljää erilaista polypilliformulaatiota, jotta polypillin beetasalpaajakomponentti voidaan titrata ylöspäin. Pillerit sisältävät spironolaktonia 12,5 mg, empagliflotsiinia 10 mg ja 25 mg, 50 mg, 100 mg tai 150 mg metoprololisukkinaattia. Kerran päivässä otettava polypilleri lisätään perushoitoon reniini-angiotensiinijärjestelmän antagonistilla (ACEI, ARB tai ARNI).

Oletamme, että polypilleripohjaisen strategian käyttö HFrEF:ssä on mahdollista ja johtaa parantuneeseen vasemman kammion systoliseen toimintaan ja alhaisempaan verenkiertoon NT-pro BNP -tasoihin verrattuna tavalliseen hoitoon. Näitä hypoteeseja testataan seuraavissa tavoitteissa:

Ensisijainen tavoite: Selvittää, johtaako polypillerin käyttö HFrEF:ään korkeampaan vasemman kammion ejektiofraktioon (LVEF) verrattuna tavanomaiseen hoitoon pienituloisessa väestössä. Satunnaistamme 175 HFrEF-potilasta, jotka eivät saa optimaalista ohjeiden mukaista lääketieteellistä hoitoa polypilleripohjaiseen strategiaan verrattuna tavanomaiseen hoitoon 12 kuukauden ajaksi. Ensisijainen päätetapahtuma on LVEF:n muutos, joka saadaan sydämen MRI:llä (CMR). CMR tarjoaa suurimman tarkkuuden ja toistettavuuden ei-invasiivisista sydämen kuvantamismenetelmistä.

Toissijainen tavoite: Selvittää, johtaako polypillereiden käyttö HFrEF:n hoitoon alhaisempiin verenkierron NT-proBNP-tasoihin verrattuna tavanomaiseen hoitoon pienituloisessa väestössä. Muutoksia verenkierron NT-proBNP-pitoisuuksissa lähtötasosta 12 kuukauteen verrataan osallistujilla

Ensisijainen päätetapahtuma on LVEF:n muutos 12 kuukauden aikana, mikä perustuu aikaisempiin tutkimuksiin, jotka osoittavat mitattavissa olevia muutoksia systolisessa toiminnassa ja sydämen biomarkkereissa 6–12 kuukauden sisällä GDMT-hoidon jälkeen. LVEF arvioidaan käyttämällä sydämen MRI:tä lähtötilanteessa ja tutkimusjakson lopussa. Oletamme, että polypillereiden käyttö lisää LVEF:n paranemista tavanomaiseen hoitoon verrattuna. Keskeisiä toissijaisia ​​päätepisteitä ovat NT-proBNP, neurohormonaalisen stressin seerumimarkkeri ja hyvin validoitu korvaava päätepiste HF-tutkimuksissa. NT-proBNP-tasot on liitetty lyhyt- ja pitkäaikaisiin kliinisiin tuloksiin HFrEF:n kaikissa vaiheissa, ja ne saavat luokan I, näyttötaso A -suosituksen diagnosointiin ja ennusteen arviointiin kliinisissä HF-ohjeissa. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet enemmän kuin Kaksinkertainen sairaalakuolleisuuden riski, joka liittyy NT-proBNP-tasoihin korkeimmassa vs. alimmassa kvartiilissa, ja NT-proBNP-tasojen yhteydet 1 vuoden kuolleisuuteen ja sairauden kulkuun sarjaan mitattuna. NT-proBNP-tasot reagoivat GDMT:hen, ja beetasalpaajien, ACEI/ARB:n, MRA:n ja SGLT2i:n käytön yhteydessä pitoisuudet laskevat merkittävästi 6–12 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Muita kiinnostavia toissijaisia ​​päätepisteitä ovat GDMT:n noudattaminen MMAS-8-pisteillä ja pillerimäärällä arvioituna, Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) -kyselylomakkeella arvioitu elämänlaatu ja 6 minuutin kävelyetäisyys (6-MWD).

Kokeilua johtavat Texasin Southwesternin yliopiston tutkimustutkijat yhteisillä tapaamisilla Parklandin terveys- ja sairaalajärjestelmässä. Ehdotus perustuu ryhmän aiempaan kokemukseen sydän- ja verisuonihoitojen kliinisistä tutkimuksista pienituloisissa ja erilaisissa väestöryhmissä. Kokeilu voidaan suorittaa tehokkaasti ja kustannustehokkaasti Parklandin terveys- ja sairaalajärjestelmässä.

Saatuaan luvan Parkland Health and Hospital Systemin ja Parkland Cardiology Clinicin kliiniseltä johtajalta ja palveluntarjoajilta tutkimusryhmä aloittaa aktiivisen seulonnan potilaille, joilla on uusi sydämen vajaatoiminnan diagnoosi Parkland Cardiology Clinicissä ja Parklandin kardiologiapalvelussa. Otamme mukaan aikuiset ≥18-vuotiaat, joilla on de novo tai krooninen HFrEF (LVEF ≤ 40 %) ja jotka ovat äskettäin olleet sairaalahoidossa tai käyneet avohoidossa Parklandissa ja joilla ei ole optimaalinen GDMT. De novo HFrEF määritellään äskettäin alkavaksi HFrEF:ksi, johon liittyy sairaalahoito HF:n vuoksi tai avohoitodiagnoosi ja 90 päivän seulonta. Krooninen HFrEF sisältää potilaat, joilla on tunnettu HFrEF-diagnoosi yli 3 kuukauden ajan.

Tavoitteen saavuttamiseksi tutkimusryhmä rekisteröi osallistujia sairaalahoidon aikana ja poliklinikoista. Potilaat aloitetaan polypillereillä ennen kotiutusta tai ensimmäisellä avohoitokäynnillä sydämen vajaatoimintasairaalahoidon jälkeen. Molemmissa tilanteissa polypilleri korvataan yksittäisten komponenttien lääkkeillä ja muilla lääkkeillä jatketaan ohjeiden mukaan. Tiimiin kuuluu tutkimuskoordinaattori, jolla on laaja kokemus kliinisistä kokeista Parkland Health & Hospital Systemsissä. Tiimi suorittaa esiseulonnan käyttämällä EHR-tietoja saatuaan luvan Parklandin osasto- ja klinikan sydämen vajaatoiminnan hoitajilta. Osallistumiskelpoisiksi katsottuihin potilaisiin otetaan yhteyttä ennen kotiutumista HF-sairaalahoidosta tai ensimmäisellä kardiologian klinikalla kotiutuksen jälkeen. Potilaille tiedotetaan tutkimuksesta, sen tavoitteista sekä osallistumisen riskeistä ja eduista, ja heidät kutsutaan mukaan. Mahdollisia osallistujia pyydetään täyttämään kyselylomake, jossa etsitään tietoa lääkkeiden käytöstä, terveydentilasta ja ominaisuuksista mahdollisen kelpoisuuden arvioimiseksi. Tukikelpoiset osallistujat voidaan myös tunnistaa EHR:n tarkastelun perusteella vastuuvapauden jälkeen, ja heihin otetaan yhteyttä esittelykirjeellä ja esiselvityskyselyllä. . Alustavan kokemuksemme perusteella arvioimme, että meidän on otettava yhteyttä 700 potilaaseen neljän vuoden ilmoittautumisjakson aikana, jotta 175 potilasta voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Aiemmassa polypilleritutkimuksessamme, joka suoritettiin avohoidossa, havaitsimme 45 %:n vastausprosentin alkuperäiseen kutsuun, josta ~50 % täytti kelpoisuusvaatimukset ja suostui satunnaistukseen. Tallennamme kaikki yhteydenottoyritykset ja vastaukset määrittääksemme rekrytointiprosentin ja syyt kokeeseen osallistumiselle tai siihen osallistumatta jättämiselle. Tutkimusryhmällä on runsaasti kokemusta osallistujien rekrytoinnista Parklandin sairaalan kliinisiin tutkimuksiin ja havainnointitutkimuksiin.

Osallistujat, jotka täyttävät kelpoisuusvaatimukset, kutsutaan ilmoittautumaan kokeeseen. Osallistujat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 tietokoneistetun algoritmin avulla. Lohkon satunnaistaminen suoritetaan polypillerikomponentin ja rodun/etnisen ryhmän peruskäytön mukaan. Satunnaistusavainta ylläpitää tiedekunnan jäsen, joka ei osallistu tutkimukseen.

Tutkijat määräävät polypillereitä aktiivisessa haarassa oleville. Vastauksena alkuperäiseen polypillereseptiin osallistujat saavat ensimmäisen pilleripullon, joka sisältää 30 päivän lääkemäärän, toimituksena yön yli. Myöhemmät 30 päivän täyttöpakkaukset toimitetaan yön yli. Tutkimusryhmä ottaa potilaisiin yhteyttä kuukausittain 1 viikko ennen heidän 30 päivän hoitonsa päättymistä seuratakseen heidän kliinistä tilaansa ja hoidon noudattamista. Osallistujia neuvotaan ottamaan yksi pilleri päivässä tutkimuksen ajan. Kaikki polypillerilääkkeet, mukaan lukien avaamattomat tai osittain käytetyt säiliöt, säilytetään tutkimuspaikalla, jotta ne voidaan palauttaa myyjälle. Koska tämä on avoin tutkimus, tavallisessa hoitoryhmässä ei anneta lumelääkettä. Tavanomaiseen hoitoryhmään osallistuvat saavat myös lääkkeensä veloituksetta 30 päivän tarvikkeina yön yli toimitetulla toimituksella, ja he saavat kuukausittaisia ​​seurantapuheluita.

Paikallisten säännösten mukaisesti tutkija tai nimetty tutkimushenkilöstö dokumentoi tutkimukseen osallistujille jaetun ja/tai annetun polypillerin määrän, tutkimukseen osallistujien palauttaman määrän sekä toimittajalta saadun ja sille palautetun määrän tarvittaessa. Tuotevastuuasiakirjoja säilytetään koko tutkimuksen ajan. Samanaikaiset lääkkeet ja lääkkeettömät hoidot, joita tutkimuksessa ei ole erityisesti kielletty, ovat sallittuja. Tutkimushenkilöstö kirjaa muistiin kaikki tutkimuksen aikana otetut samanaikaiset lääkkeet. Kiellettyjä lääkkeitä ovat kaikki lääkkeet, jotka ovat vuorovaikutuksessa polypillerin komponenttien kanssa tai ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on HFrEF.

Peruskäynnillä hankitaan tietoinen suostumus. Tutkimuskoordinaattori tarkistaa lähtötilanteen kyselylomakkeen vastaukset sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien sekä nykyisen lääkkeiden käytön viimeisenä tarkistuksena. Lääkäri- ja sosiaalihistoria hankitaan. Istuvien osallistujien elintoiminnot mitataan standardoitujen protokollien mukaisesti. Kelpoisuuslaboratorioihin otetaan 15 ml:n verinäyte. Premenopausaalisille naisille tehdään nopea virtsaraskaustesti.

1, 3, 6, 9 ja 12 kuukautta satunnaistamisen jälkeen osallistujille lähetetään seurantakyselylomakkeet ja ajoitetaan seurantakäynti poliklinikalle. Näillä seurantakäynneillä tutkimuskoordinaattorit tarkistavat kyselylomakkeiden täydellisyyden, arvioivat elintoimintoja, keräävät verinäytteen, arvioivat lääkityksen noudattamista pillerimäärän ja MMAS-8-kyselylomakkeen perusteella, arvioivat lääkityksen turvallisuutta, sietokykyä ja sivuvaikutuksia. GDMT:n tai polypillerin beetasalpaajan annoksen titraus suoritetaan siedetyn annoksen mukaan jokaisella käynnillä. 6 minuutin kävelytesti ja elämänlaadun arviointi KCCQ:lla suoritetaan lähtötilanteessa, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua alla kuvatulla tavalla käyttäen identtisiä protokollia peruskäynnin kanssa. Jokaisen seurannan yhteydessä suoritetaan aineenvaihduntapaneelitesti hyperkalemian tai munuaisten vajaatoiminnan arvioimiseksi. Ylimääräiset klinikkakäynnit sallitaan potilaiden lääkäreiden harkinnan mukaan.

Koehenkilöt saavat 25 dollaria opintokäyntiä kohden. Lisäksi koehenkilöt saavat myös 25 dollaria CMR-käynneistään lähtötilanteessa ja seurannasta. Osallistujat saavat myös matkaseteleitä ja/tai kuljetuskorvauksia seurantakäynneistään.