射血分数降低的心力衰竭的复方药策略 (POLY-HF)

心力衰竭在美国构成了重大的公共卫生挑战。 它影响了超过 620 万人，是老年人住院的主要原因，在黑人、西班牙裔和低收入人群中患病率越来越高。

尽管心力衰竭的治疗取得了进展，但相关的发病率和死亡率仍然很高。 从诊断心力衰竭时起，5 年和 10 年的生存率分别约为 50% 和 10%。 8 由于降低死亡率的 HFrEF 疗法和早期诊断的出现，已经观察到死亡率和住院率有所提高。 尽管如此，在采用指南指导的医学疗法 (GDMT) 方面存在很大差距。 GDMT 包括 β 受体阻滞剂 (BB)、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 和盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA)，已被证明可将全因死亡率降低 > 50%组合。 尽管如此，目前只有不到 25% 的符合条件的患者接受任何剂量的这些药物治疗，其中社会弱势群体的使用率最低。

polypill 是一种替代管理策略。 polypill 将多种基于证据的药物组合在一个药丸中，从而减少药丸负担并提高依从性。 多种药物治疗可以方便地在疾病的早期阶段开始，随着时间的推移增加整体治疗效果。 这在患者因与药物治疗相关的共付额、频繁的实验室测试和需要多次随访的高成本负担而经历护理障碍的环境中尤为重要。

Polypills 已被证明在多种情况下是可行和有效的，包括预防和治疗心血管疾病 (CVD)。 在随机对照试验中，与常规疗法相比，它们具有良好的耐受性，并且在依从性方面也表现出显着改善。 然而，迄今为止，尚无随机试验评估复方药丸治疗心力衰竭的策略，在这种情况下，药丸负担和依从性对管理构成重大挑战。

拟议的研究是一项单中心随机试验，旨在测试基于多药丸的策略在低收入人群中治疗 HFrEF (EF ≤40%) 的可行性和有效性。 我们拟议研究的地点是德克萨斯州达拉斯的帕克兰医院，这是一家大型县级医院，服务于种族多元化、没有保险的人群。 我们将使用 4 种不同的复方药丸配方来允许复方药丸中 β 受体阻滞剂成分的滴定。 该药丸含有螺内酯 12.5 毫克、恩格列净 10 毫克和 25 毫克、50 毫克、100 毫克或 150 毫克琥珀酸美托洛尔。 每天一次的复方药丸将添加到肾素-血管紧张素系统拮抗剂（ACEI、ARB 或 ARNI）的基线治疗中。

我们假设在 HFrEF 中使用基于复方药丸的策略是可行的，并且与常规护理相比可以改善左心室收缩功能并降低循环 NT-pro BNP 水平。 这些假设将在以下目标中得到检验：

主要目的：确定与低收入人群的常规治疗相比，使用复方药丸治疗 HFrEF 是否会导致更高的左心室射血分数 (LVEF)。 我们将 175 名未接受最佳指南指导药物治疗的 HFrEF 患者随机分配至基于多药丸的策略与常规护理，为期 12 个月。 主要终点将是通过心脏 MRI (CMR) 获得的 LVEF 的变化。 CMR 提供了非侵入性心脏成像模式的最高准确性和可重复性。

次要目标：确定与低收入人群的常规护理相比，使用复方药丸治疗 HFrEF 是否会导致循环 NT-proBNP 水平降低。 将在参与者中比较循环 NT-proBNP 浓度从基线到 12 个月的变化

主要终点是 LVEF 超过 12 个月的变化，基于先前的研究表明在 GDMT 治疗的 6 至 12 个月内收缩功能和心脏生物标志物发生了可测量的变化。 将在基线和研究期结束时使用心脏 MRI 评估 LVEF。 我们假设与常规护理相比，复方药丸的使用与 LVEF 的更大改善相关。关键的次要终点将包括 NT-proBNP，一种神经激素应激的血清标志物，以及一个经过充分验证的 HF 试验替代终点。 NT-proBNP 水平与 HFrEF 所有阶段的短期和长期临床结果相关，并在临床 HF 指南中获得 I 级证据等级 A 诊断和评估预后的推荐。最高四分位数与最低四分位数中 NT-proBNP 水平相关的院内死亡率风险增加 2 倍，连续测量时 NT-proBNP 水平与 1 年死亡率和病程相关。 NT-proBNP 水平对 GDMT 有反应，在治疗开始后 6 至 12 个月内，随着使用 β 受体阻滞剂、ACEI/ARB、MRA 和 SGLT2i，水平显着降低。 其他感兴趣的次要终点包括 GDMT 的依从性（通过 MMAS-8 评分和药片计数评估）、使用堪萨斯城心肌病（KCCQ）问卷评估的生活质量以及 6 分钟步行距离（6-MWD）。

该试验将由德克萨斯大学西南大学的研究调查人员领导，并在帕克兰健康和医院系统内进行联合任命。 该提案基于该团队之前在低收入、多样化人群中进行心血管疗法临床试验的经验。 该试验可以在 Parkland Health and Hospital System 内高效且经济地进行。

在获得 Parkland Health and Hospital System 和 Parkland Cardiology Clinic 临床主任和提供者的许可后，研究小组将开始对 Parkland Cardiology Clinic 和住院 Parkland Cardiology 服务中新诊断为心力衰竭的患者进行主动筛查。 我们将招募年龄≥18 岁的新发或慢性 HFrEF（LVEF ≤ 40%）且最近在帕克兰住院或门诊就诊且未接受最佳 GDMT 的成年人。 De novo HFrEF 将被定义为新发 HFrEF 并因 HF 住院或门诊诊断并经过 90 天的筛查。 慢性 HFrEF 将包括已知诊断为 HFrEF 超过 3 个月的患者。

为实现目标入组，研究团队将在住院期间和门诊招募参与者。 患者将在出院前或在心力衰竭住院后的第一次门诊就诊时开始服用复方药丸。 在这两种情况下，复方药丸将代替单独的药物成分，其他药物将继续按规定服用。 该团队将包括一名研究协调员，他具有在 Parkland Health & Hospital Systems 进行临床试验的丰富经验。 在获得帕克兰住院病人和门诊心力衰竭主治医师的许可后，该团队将使用 EHR 数据进行预筛查。 被认为有资格参与的患者将在 HF 住院出院前或出院后首次到心脏病诊所就诊时联系。 患者将被告知该研究、其目标以及参与的风险和益处，并将被邀请参加。 潜在的参与者将被要求填写一份调查问卷，寻求有关药物使用、健康状况和评估潜在资格的特征的信息。 符合条件的参与者也可以根据出院后 EHR 的审查来确定，并将通过介绍信和预筛选问卷联系。 . 根据我们的初步经验，我们估计我们需要在 4 年的招募期内联系 700 名患者，才能招募 175 名患者参与研究。 在我们之前在门诊进行的复方药丸试验中，我们观察到对初始邀请的响应率为 45%，其中约 50% 符合资格标准并同意随机化。 我们将记录所有联系尝试和回复，以确定招募率和进入或不进入试验的原因。 研究团队在帕克兰医院招募参与者进行临床试验和观察研究方面拥有丰富的经验。

符合资格标准的参与者将被邀请参加试验。 将使用计算机算法以 1:1 的比例随机分配参与者。 块随机化将根据复合药丸成分和种族/族裔群体的基线使用进行。 随机密钥将由未参与试验的教员维护。

研究调查人员将向活跃组中的那些人开出复方药丸。 作为对初始复方药丸处方的回应，参与者将通过隔夜运输收到一个初始药瓶，其中包含 30 天的药物供应。 随后的 30 天供应量的补充将通过隔夜运输提供。 研究团队将在每月 30 天供应结束前 1 周与患者联系，以跟进他们的临床状况和对治疗的依从性。 在研究期间，将指示参与者每天服用一粒药丸。 所有多药丸药物，包括未打开或部分使用的容器，将在研究地点进行维护，以便最终返回给供应商。 由于这是一项开放标签试验，因此常规护理组不会提供安慰剂。 常规护理组的参与者还将通过隔夜运输免费获得 30 天供应的药物，并每月收到跟进电话。

根据当地监管要求，研究人员或指定的研究人员将记录分配和/或给予研究参与者的复方药丸的数量、研究参与者退回的数量以及从供应商处收到和退还给供应商的数量（如适用）。 产品责任记录将在整个研究过程中得到维护。 允许使用研究未明确禁止的伴随药物和非药物疗法。 研究人员将记录研究期间服用的所有伴随药物。 禁用药物包括所有与复方药丸成分相互作用或禁用于 HFrEF 患者的药物。

在基线访问时将获得知情同意。 研究协调员将审查对基线问卷的答复，作为对纳入和排除标准以及当前药物使用情况的最终检查。 将获得医学和社会史。 根据标准化协议，将测量坐着的参与者的生命体征。 将为合格实验室获取 15 mL 血样。 绝经前妇女将接受快速尿妊娠试验。

在随机分组后的 1、3、6、9 和 12 个月，将向参与者发送后续调查问卷，并安排在门诊进行后续访问。 在这些后续访问中，研究协调员将审查问卷的完整性、评估生命体征、收集血样、通过药丸计数和 MMAS-8 问卷评估药物依从性、评估药物安全性、耐受性和副作用。 根据每次就诊的耐受性，将进行 GDMT 或 polypill β-受体阻滞剂剂量的上调。 使用 KCCQ 的 6 分钟步行测试和生活质量评估将在基线、6 个月和 12 个月时使用与基线访问相同的协议进行，详情如下。 每次随访都将进行代谢组测试，以评估高钾血症或肾功能障碍。 患者的医生将酌情决定允许进行额外的门诊就诊。

受试者每次研究访问将获得 25 美元。 此外，受试者还将获得 25 美元用于基线和随访的 CMR 访问。 参与者还将收到旅行券和/或后续访问的交通报销。