Polypill-strategi for hjertesvikt med redusert utkastningsfraksjon

Hjertesvikt utgjør en stor folkehelseutfordring i USA. Det påvirker mer enn 6,2 millioner mennesker og er den ledende årsaken til sykehusinnleggelse blant eldre voksne, med en økende prevalens blant svarte, latinamerikanske og lavinntektsbefolkninger.

Til tross for fremskritt innen behandling av hjertesvikt, forblir den tilhørende sykelighet og dødelighet høy. Fra tidspunktet for hjertesviktdiagnosen er overlevelsen omtrent 50 % ved 5 år og 10 % ved 10 år.8 Forbedret dødelighet og sykehusinnleggelsesrater har blitt observert på grunn av bruken av dødelighetsreduserende HFrEF-behandlinger og tidligere diagnose. Ikke desto mindre eksisterer det betydelige hull i opptaket av retningslinjestyrte medisinske terapier (GDMT). GDMT, som inkluderer betablokkere (BB), angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI), angiotensinreseptorblokkere (ARB) og mineralokortikoid reseptorantagonister (MRA), har vist seg å redusere dødelighet av alle årsaker med > 50 % når det brukes i kombinasjon. Ikke desto mindre får færre enn 25 % av kvalifiserte pasienter for tiden disse medisinene uansett dose, med sosialt vanskeligstilte grupper som har den laveste utnyttelsesgraden.

Polypillen er en alternativ ledelsesstrategi. Polypillen kombinerer flere evidensbaserte medisiner i en enkelt pille, noe som reduserer pillebyrden og forbedrer etterlevelsen. Terapi med flere medisiner kan enkelt initieres på et tidlig stadium av sykdommen, noe som øker den samlede terapeutiske fordelen over tid. Dette er spesielt relevant i omgivelser der pasienter opplever barrierer for omsorg på grunn av høy kostnadsbyrde med kopier knyttet til medisinering, hyppige laboratorietester og behov for flere oppfølgingsbesøk.

Polypiller har vist seg å være gjennomførbare og effektive i flere sammenhenger, inkludert i forebygging og behandling av kardiovaskulær sykdom (CVD). De har blitt godt tolerert og viser i tillegg betydelige forbedringer i etterlevelse sammenlignet med vanlige terapier i randomiserte kontrollforsøk. Imidlertid har ingen randomisert studie hittil evaluert en polypillestrategi for behandling av hjertesvikt, en tilstand der pillebyrden og overholdelse utgjør betydelige utfordringer for ledelsen.

Den foreslåtte studien er et enkeltsenter, randomisert studie for å teste gjennomførbarheten og effektiviteten av en polypillebasert strategi for behandling av HFrEF (EF ≤40%) i en lavinntektsbefolkning. Innstillingen for vår foreslåtte studie er Parkland Hospital i Dallas, Texas, et stort fylkessykehus som betjener en rasemessig mangfoldig, uforsikret befolkning. Vi vil bruke 4 forskjellige polypilleformuleringer for å tillate opptitrering av betablokkerkomponenten i polypillen. Pillen vil inneholde spironolakton 12,5 mg, empagliflozin 10 mg og 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 150 mg metoprololsuksinat. Polypillen én gang daglig vil bli lagt til baselinebehandlingen med en renin-angiotensin-systemantagonist (ACEI, ARB eller ARNI).

Vi antar at bruk av en polypillebasert strategi i HFrEF vil være mulig og føre til forbedret venstre ventrikkels systoliske funksjon og lavere sirkulerende NT-pro BNP-nivåer sammenlignet med vanlig pleie. Disse hypotesene vil bli testet i følgende mål:

Primært mål: Å finne ut om bruk av en polypille for HFrEF fører til høyere venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) sammenlignet med vanlig pleie i en lavinntektsbefolkning. Vi vil randomisere 175 HFrEF-pasienter som ikke er på optimal retningslinjerettet medisinsk behandling til en polypillebasert strategi kontra vanlig behandling i 12 måneder. Det primære endepunktet vil være endringen i LVEF, oppnådd ved hjerte-MR (CMR). CMR gir den største nøyaktigheten og reproduserbarheten av de ikke-invasive hjerteavbildningsmodalitetene.

Sekundært mål: Å finne ut om bruk av en polypille for HFrEF fører til lavere sirkulerende NT-proBNP-nivåer sammenlignet med vanlig pleie i en lavinntektsbefolkning. Endringer i sirkulerende NT-proBNP-konsentrasjoner fra baseline til 12 måneder vil bli sammenlignet hos deltakere

Det primære endepunktet er endringen i LVEF over 12 måneder, basert på tidligere studier som viser målbare endringer i systolisk funksjon og hjertebiomarkører innen 6 til 12 måneder etter behandling med GDMT. LVEF vil bli vurdert ved hjelp av hjerte-MR ved baseline og slutten av studieperioden. Vi antar at bruk av polypiller vil være assosiert med større forbedring av LVEF sammenlignet med vanlig pleie. Sekundære endepunkter vil inkludere NT-proBNP, en serummarkør for nevrohormonalt stress, og et godt validert surrogatendepunkt for HF-studier. NT-proBNP-nivåer har vært assosiert med kort- og langsiktige kliniske utfall for alle stadier av HFrEF og får en klasse I, Evidensnivå En anbefaling for diagnose og vurdering av prognose i kliniske HF-retningslinjer.Tidligere studier har vist mer enn en 2 ganger økt risiko for sykehusdødelighet assosiert med NT-proBNP-nivåer i den høyeste vs. laveste kvartilen, og assosiasjoner av NT-proBNP-nivåer med 1-års dødelighet og sykdomsforløp ved seriemåling. NT-proBNP-nivåer reagerer på GDMT, med betydelige reduksjoner i nivåer som følger med bruk av betablokkere, ACEI/ARB, MRA og SGLT2i i 6 til 12 måneder etter behandlingsstart. Andre sekundære endepunkter av interesse inkluderer overholdelse av GDMT, som vurderes ved MMAS-8-poengsum og antall pille, livskvalitet vurdert ved hjelp av Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) Questionnaire, og 6-minutters gangavstand (6-MWD).

Forsøket vil bli ledet av studieetterforskere fra University of Texas Southwestern med felles avtaler innen Parkland Health and Hospital System. Forslaget bygger på teamets tidligere erfaring med å gjennomføre kliniske utprøvinger av kardiovaskulære terapier i lavinntekt, mangfoldige populasjoner. Forsøket kan utføres effektivt og kostnadseffektivt innenfor Parkland Health and Hospital System.

Etter å ha sikret tillatelse fra den kliniske direktøren og leverandører innen Parkland Health and Hospital System og Parkland Cardiology Clinic, vil studieteamet begynne aktiv screening for pasienter med ny diagnose av hjertesvikt innen Parkland Cardiology Clinic og stasjonær Parkland Cardiology-tjeneste. Vi vil registrere voksne i alderen ≥18 år med de novo eller kronisk HFrEF (LVEF ≤ 40%) med nylig sykehusinnleggelse eller poliklinisk besøk på Parkland som ikke er på optimal GDMT. De novo HFrEF vil bli definert som nyoppstått HFrEF med sykehusinnleggelse for HF eller poliklinisk diagnose med 90 dagers screening. Kronisk HFrEF vil omfatte pasienter med kjent diagnose HFrEF i mer enn 3 måneder.

For å oppnå målregistreringen vil studieteamet melde deltakere under innleggelse på sykehus og fra poliklinikker. Pasienter vil bli startet på polypillen før utskrivning eller ved første polikliniske besøk etter hjertesvikt. I begge innstillingene vil polypillen bli erstattet med de individuelle komponentmedisinene, med andre medisiner som fortsettes som foreskrevet. Teamet vil inkludere en studiekoordinator med lang erfaring med å utføre kliniske studier ved Parkland Health & Hospital Systems. Teamet vil utføre forhåndsscreening ved hjelp av EPJ-data etter å ha innhentet tillatelse fra Parkland sykehus- og hjertesviktbesøk. Pasienter som anses kvalifisert for deltakelse vil bli kontaktet før utskrivning fra HF-sykehusinnleggelsen eller ved første besøk til kardiologisk klinikk etter utskrivning. Pasienter vil bli informert om studien, dens mål og risikoene og fordelene ved å delta, og vil bli invitert til å delta. Potensielle deltakere vil bli bedt om å fylle ut et spørreskjema for å søke informasjon om medisinbruk, helsestatus og om egenskapene for å vurdere potensiell kvalifisering. Kvalifiserte deltakere kan også identifiseres basert på gjennomgang av EPJ etter utskrivning og vil bli kontaktet gjennom et introduksjonsbrev og spørreskjema før screening. . Basert på vår første erfaring anslår vi at vi må kontakte 700 pasienter i løpet av den 4-årige registreringsperioden for å inkludere 175 pasienter i studien. I vår tidligere polypill-utprøving, utført i en poliklinisk setting, observerte vi en 45 % svarprosent på den første invitasjonen, hvorav ~50 % oppfylte kvalifikasjonskriteriene og samtykket til randomisering. Vi vil registrere alle kontaktforsøk og svar for å bestemme rekrutteringsrater og årsaker til å delta eller ikke delta i prøveperioden. Studieteamet har betydelig erfaring med rekruttering av deltakere til kliniske studier og observasjonsstudier ved Parkland Hospital.

Deltakere som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli invitert til å melde seg på prøven. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 ved hjelp av en datastyrt algoritme. Blokkrandomisering vil bli utført i henhold til baseline bruk av en polypillekomponent og rase/etnisitetsgruppe. Randomiseringsnøkkelen vil bli vedlikeholdt av et fakultetsmedlem uten involvering i utprøvingen.

Studiens etterforskere vil foreskrive polypillen til de i den aktive armen. Som svar på den første resepten på polypiller vil deltakerne motta et første hetteglass med pille som inneholder en 30-dagers forsyning med medisiner via frakt over natten. Påfølgende påfyll av 30-dagers forsyning vil bli gjort tilgjengelig ved frakt over natten. Pasienter vil bli kontaktet av studieteamet hver måned, 1 uke før slutten av deres 30-dagers forsyning, for å følge opp deres kliniske status og etterlevelse av behandlingen. Deltakerne vil bli bedt om å ta én pille per dag under hele studien. All polypillemedisin, inkludert uåpnede eller delvis brukte beholdere, vil bli oppbevart på studiestedet for eventuell retur til leverandøren. Siden dette er en åpen studie, vil det ikke gis placebo i den vanlige pleiearmen. Deltakere i den vanlige omsorgsarmen vil også motta medisinene sine gratis i 30-dagers forsyninger med frakt over natten og motta månedlige oppfølgingssamtaler.

I samsvar med lokale forskriftskrav vil etterforskeren eller utpekt forskningspersonell dokumentere mengden polypiller som er dispensert og/eller administrert til studiedeltakerne, beløpet returnert av studiedeltakerne og beløpet mottatt fra og returnert til leverandøren når det er aktuelt. Produktansvarsregister vil bli opprettholdt gjennom hele studiet. Samtidige medisiner og ikke-medikamentelle terapier som ikke er spesifikt forbudt av studien er tillatt. Alle samtidige medisiner tatt under studien vil bli registrert av studiepersonell. Forbudte medisiner inkluderer alle medisiner som interagerer med komponentene i polypillen eller er kontraindisert hos pasienter med HFrEF.

Ved baseline-besøket vil informert samtykke innhentes. Svar på baseline-spørreskjemaet vil bli gjennomgått av en studiekoordinator som en sluttsjekk av inklusjons- og eksklusjonskriterier og gjeldende medisinbruk. En medisinsk og sosial historie vil bli innhentet. Vitale tegn vil bli målt hos sittende deltakere, i henhold til standardiserte protokoller. En 15 mL blodprøve vil bli tatt for kvalifiserte laboratorier. Pre-menopausale kvinner vil gjennomgå en rask uringraviditetstest.

1, 3, 6, 9 og 12 måneder etter randomisering vil deltakerne få tilsendt oppfølgende spørreskjemaer og avtalt oppfølgingsbesøk i poliklinikken. Ved disse oppfølgingsbesøkene vil studiekoordinatorene gjennomgå spørreskjemaer for fullstendighet, vurdere vitale tegn, ta en blodprøve, vurdere medisinoverholdelse ved antall pille og MMAS-8 spørreskjema, vurdere medisinsikkerhet, toleranse og bivirkninger. Opptitreringen i GDMT eller polypill betablokkerdose vil bli utført, som tolerert ved hvert besøk. En 6-minutters gåtest og livskvalitetsvurdering ved bruk av KCCQ vil bli utført ved baseline, 6 måneder og 12 måneder som beskrevet nedenfor ved bruk av protokoller som er identiske med de for baseline-besøket. En metabolsk paneltest vil bli utført ved hver oppfølging for å vurdere for hyperkalemi eller nyredysfunksjon. Ytterligere klinikkbesøk vil bli tillatt etter pasientens legers skjønn.

Emner vil motta $25 per studiebesøk. I tillegg vil forsøkspersoner også motta $25 for sine CMR-besøk ved baseline og oppfølging. Deltakerne vil også motta reisekuponger og/eller transportrefusjon for sine oppfølgingsbesøk.