Стратегия полипилла при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (POLY-HF)

Сердечная недостаточность представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения в Соединенных Штатах. Он затрагивает более 6,2 миллиона человек и является основной причиной госпитализации среди пожилых людей с растущей распространенностью среди чернокожего, латиноамериканского населения и населения с низким доходом.

Несмотря на успехи в лечении сердечной недостаточности, связанные с ней заболеваемость и смертность остаются высокими. С момента постановки диагноза сердечной недостаточности выживаемость составляет примерно 50% в течение 5 лет и 10% в течение 10 лет.8 Улучшение показателей смертности и госпитализации наблюдалось благодаря появлению снижающих смертность методов лечения СНнФВ и более ранней диагностике. Тем не менее, существуют существенные пробелы в применении медицинских методов лечения, соответствующих рекомендациям (GDMT). GDMT, которые включают бета-блокаторы (BB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI), блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA), снижают смертность от всех причин более чем на 50% при использовании в комбинация. Тем не менее, менее 25% подходящих пациентов в настоящее время получают эти препараты в любых дозах, при этом у социально неблагополучных групп наблюдается самый низкий уровень использования.

Полипилл — это альтернативная стратегия лечения. Polypill сочетает в себе несколько доказательных препаратов в одной таблетке, что снижает количество принимаемых таблеток и улучшает соблюдение режима лечения. Терапию несколькими препаратами можно удобно начинать на ранней стадии заболевания, увеличивая общий терапевтический эффект с течением времени. Это особенно актуально в условиях, когда пациенты сталкиваются с препятствиями для получения помощи из-за высокой стоимости доплаты, связанной с началом лечения, частыми лабораторными анализами и необходимостью повторных посещений.

Было показано, что полипилли применимы и эффективны в различных условиях, в том числе для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Они хорошо переносятся и дополнительно демонстрируют значительное улучшение приверженности по сравнению с обычной терапией в рандомизированных контрольных исследованиях. Тем не менее, на сегодняшний день ни одно рандомизированное исследование не оценивало стратегию полипилей для лечения сердечной недостаточности, состояния, при котором бремя приема таблеток и приверженность к лечению представляют существенные проблемы для лечения.

Предлагаемое исследование представляет собой одноцентровое рандомизированное исследование для проверки осуществимости и эффективности основанной на полипилюле стратегии лечения СН-нФВ (ФВ ≤40%) у населения с низким доходом. Местом проведения предлагаемого нами исследования является больница Паркленд в Далласе, штат Техас, крупная окружная больница, которая обслуживает незастрахованное население, отличающееся расовым разнообразием. Мы будем использовать 4 различных состава полипилл, чтобы обеспечить повышение титрования бета-блокирующего компонента полипилл. Таблетка будет содержать 12,5 мг спиронолактона, 10 мг эмпаглифлозина и 25 мг, 50 мг, 100 мг или 150 мг метопролола сукцината. Полипилл для приема один раз в день будет добавлен к базовой терапии антагонистами ренин-ангиотензиновой системы (ИАПФ, БРА или АРНИ).

Мы предполагаем, что использование стратегии на основе полипилл при СНнФВ будет осуществимо и приведет к улучшению систолической функции левого желудочка и снижению уровня циркулирующего NT-pro BNP по сравнению с обычным лечением. Эти гипотезы будут проверены в следующих целях:

Основная цель: определить, приводит ли использование полипилл при СНнФВ к более высокой фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с обычным лечением у населения с низким доходом. Мы рандомизируем 175 пациентов с СНнФВ, которые не получают оптимальную медикаментозную терапию в соответствии с рекомендациями, для стратегии, основанной на полипилюлях, по сравнению с обычной терапией в течение 12 месяцев. Первичной конечной точкой будет изменение ФВ ЛЖ, полученное с помощью МРТ сердца (МРТ). CMR обеспечивает наибольшую точность и воспроизводимость методов неинвазивной визуализации сердца.

Вторичная цель: определить, приводит ли использование полипилл при СНнФВ к более низким уровням циркулирующего NT-proBNP по сравнению с обычным лечением у населения с низким доходом. Изменения циркулирующих концентраций NT-proBNP от исходного уровня до 12 месяцев будут сравниваться у участников.

Первичной конечной точкой является изменение ФВ ЛЖ в течение 12 месяцев, основанное на предыдущих исследованиях, демонстрирующих измеримые изменения систолической функции и сердечных биомаркеров в течение 6–12 месяцев после лечения ГДМТ. ФВ ЛЖ будет оцениваться с помощью МРТ сердца на исходном уровне и в конце периода исследования. Мы предполагаем, что использование полипилей будет связано с более значительным улучшением ФВ ЛЖ по сравнению с обычным лечением. Ключевые вторичные конечные точки будут включать NT-proBNP, сывороточный маркер нейрогормонального стресса, и хорошо подтвержденную суррогатную конечную точку для исследований СН. Уровни NT-proBNP были связаны с краткосрочными и долгосрочными клиническими исходами для всех стадий СНнФВ и получили рекомендацию класса I, уровень доказательности А для диагностики и оценки прогноза в клинических руководствах по СН. Предыдущие испытания продемонстрировали более чем Двукратный повышенный риск внутрибольничной смертности, связанный с уровнями NT-proBNP в самом высоком квартиле по сравнению с самым низким, и ассоциации уровней NT-proBNP с летальностью в течение 1 года и течением болезни при серийных измерениях. Уровни NT-proBNP реагируют на GDMT со значительным снижением уровней, сопровождающим использование бета-блокаторов, ACEI/ARB, MRA и SGLT2i через 6–12 месяцев после начала терапии. Другие второстепенные конечные точки, представляющие интерес, включают приверженность к GDMT, оцениваемую по шкале MMAS-8 и количеству таблеток, качество жизни, оцениваемое с использованием опросника кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ), и расстояние 6-минутной ходьбы (6-MWD).

Испытание будет проводиться исследователями из Юго-Западного Техасского университета с совместными назначениями в системе здравоохранения и больниц Parkland. Предложение основано на предыдущем опыте команды, проводящей клинические испытания сердечно-сосудистых методов лечения в различных группах населения с низким доходом. Испытание может быть проведено эффективно и с минимальными затратами в рамках системы здравоохранения и больниц Parkland.

После получения разрешения от клинического директора и поставщиков в системе здравоохранения и больниц Паркленда и кардиологической клинике Паркленда исследовательская группа начнет активный скрининг пациентов с новым диагнозом сердечной недостаточности в кардиологической клинике Паркленда и стационарной кардиологической службе Паркленда. Мы будем регистрировать взрослых в возрасте ≥18 лет с de novo или хронической СН-нФВ (ФВ ЛЖ ≤ 40%) с недавней госпитализацией или амбулаторным визитом в Parkland, которые не находятся на оптимальном GDMT. De novo СНнФВ будет определяться как впервые начавшаяся СНнФВ с госпитализацией по поводу СН или амбулаторным диагнозом с 90-дневным скринингом. Хроническая СНнФВ будет включать пациентов с известным диагнозом СНнФВ в течение более 3 месяцев.

Для достижения целевого набора исследовательская группа будет набирать участников во время стационарной госпитализации и из амбулаторных клиник. Пациенты будут начинать прием полипилей перед выпиской или при первом амбулаторном посещении после госпитализации по поводу сердечной недостаточности. В обоих случаях полипилл будет заменять отдельные лекарственные препараты, а другие препараты будут приниматься в соответствии с назначением. В команду будет входить координатор исследования с большим опытом проведения клинических испытаний в Parkland Health & Hospital Systems. Команда проведет предварительный скрининг с использованием данных EHR после получения разрешения от пациентов с сердечной недостаточностью в стационаре и клинике Parkland. С пациентами, имеющими право на участие, свяжутся перед выпиской из госпиталя по поводу СН или во время их первого визита в кардиологическую клинику после выписки. Пациенты будут проинформированы об исследовании, его целях, рисках и преимуществах участия, и им будет предложено принять участие. Потенциальным участникам будет предложено заполнить анкету для получения информации об использовании лекарств, состоянии здоровья и характеристиках для оценки потенциального права на участие. Приемлемые участники также могут быть определены на основе обзора EHR после выписки, и с ними свяжутся через вступительное письмо и анкету предварительного скрининга. . Основываясь на нашем первоначальном опыте, мы подсчитали, что нам потребуется связаться с 700 пациентами в течение 4-летнего периода регистрации, чтобы включить в исследование 175 пациентов. В нашем предыдущем испытании полипилл, проведенном в амбулаторных условиях, мы наблюдали 45% ответов на первоначальное приглашение, из которых ~ 50% соответствовали критериям приемлемости и дали согласие на рандомизацию. Мы будем регистрировать все попытки контакта и ответы, чтобы определить уровень набора и причины участия или неучастия в испытании. Исследовательская группа имеет значительный опыт набора участников для клинических испытаний и обсервационных исследований в больнице Паркленд.

Участники, отвечающие критериям приемлемости, будут приглашены для участия в испытании. Участники будут распределены случайным образом в соотношении 1:1 с использованием компьютеризированного алгоритма. Блочная рандомизация будет выполняться в соответствии с базовым использованием компонента полипилл и расовой/этнической группой. Ключ рандомизации будет поддерживаться преподавателем, не участвующим в исследовании.

Исследователи исследования будут назначать полипилл тем, кто находится в активной группе. В ответ на первоначальный рецепт полипилла участники получат первоначальный флакон с таблетками, содержащий 30-дневный запас лекарств, с доставкой в ​​течение ночи. Последующие пополнения 30-дневного запаса будут доступны с доставкой в ​​ночное время. Исследовательская группа будет связываться с пациентами каждый месяц, за 1 неделю до окончания их 30-дневной поставки, для наблюдения за их клиническим статусом и соблюдением режима терапии. Участники будут проинструктированы принимать одну таблетку в день на протяжении всего исследования. Все лекарства полипилл, включая неоткрытые или частично использованные контейнеры, будут храниться в исследовательском центре для возможного возврата продавцу. Поскольку это открытое исследование, плацебо не будет предоставляться в группе обычного лечения. Участники группы обычного ухода также получат свои лекарства бесплатно в виде 30-дневных запасов с доставкой в ​​ночное время и будут получать ежемесячные последующие звонки.

В соответствии с местными нормативными требованиями исследователь или назначенный исследовательский персонал документирует количество полипилл, выданных и/или введенных участникам исследования, количество, возвращенное участниками исследования, и количество, полученное от поставщика и возвращенное ему, когда это применимо. Записи об отчетности по продуктам будут вестись на протяжении всего исследования. Разрешены сопутствующие лекарственные препараты и немедикаментозная терапия, специально не запрещенные исследованием. Все сопутствующие лекарства, принимаемые во время исследования, будут регистрироваться исследовательским персоналом. К запрещенным препаратам относятся все препараты, которые взаимодействуют с компонентами полипилла или противопоказаны пациентам с СН-нФВ.

При базовом посещении будет получено информированное согласие. Ответы на исходный вопросник будут рассмотрены координатором исследования в качестве окончательной проверки критериев включения и исключения и текущего использования лекарств. Будет получен медицинский и социальный анамнез. Показатели жизнедеятельности будут измеряться у сидящих участников в соответствии со стандартными протоколами. Образец крови объемом 15 мл будет получен для соответствующих лабораторий. Женщины в пременопаузе проходят экспресс-тест мочи на беременность.

Через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после рандомизации участникам будут отправлены анкеты для последующего наблюдения, и им будет назначено последующее посещение в амбулаторной клинике. Во время этих последующих посещений координаторы исследования просматривают вопросники на предмет полноты, оценивают жизненно важные показатели, берут образец крови, оценивают приверженность лечению по количеству таблеток и опроснику MMAS-8, оценивают безопасность лекарств, переносимость и побочные эффекты. Повышение дозы GDMT или бета-блокатора полипилла будет проводиться в соответствии с переносимостью при каждом посещении. Тест с 6-минутной ходьбой и оценка качества жизни с использованием KCCQ будут проводиться на исходном уровне, через 6 месяцев и 12 месяцев, как подробно описано ниже, с использованием протоколов, идентичных протоколам исходного визита. Метаболический панельный тест будет проводиться при каждом последующем наблюдении для оценки гиперкалиемии или дисфункции почек. Дополнительные визиты в клинику будут разрешены по усмотрению врачей пациентов.

Субъекты будут получать 25 долларов за учебный визит. Кроме того, субъекты также получат 25 долларов за посещения CMR в начале и последующем. Участники также получат туристические ваучеры и/или компенсацию транспортных расходов для своих последующих визитов.